提起肺癌，很多人第一反应会认为与吸烟有关，相信大家都以此劝诫过自己吸烟的亲友。但出人意料的是，非吸烟肺癌是全球第七大癌症死亡原因，尤其在亚洲，约 60%-80% 的女性肺癌患者从不吸烟[1]。
然而，亚洲非吸烟女性并未在肺癌早筛高危人群之列。目前的肺癌筛查研究和指南中，仍主要是参照美国肺癌筛查试验（NLST）根据年龄和吸烟选择高危人群[2]。因此美国目前仅向当前或既往吸烟人群提供胸部低剂量 CT（LDCT）筛查[3]。在我国，根据最新发布《中国肺癌低剂量 CT 筛查指南（2023 年版）》，肺癌高危人群亦未着重强调非吸烟女性[2]。
TALENT 研究是针对中国台湾从未吸烟的高风险人群开展的一项肺癌筛查研究，该研究报告的肺癌检出率为 2.6%，远高于 NLST 研究中的 1.1%[4,5]。那么，亚洲非吸烟女性的具体肺癌检出率究竟如何？

FANSS 研究[6] 是一项前瞻性、多中心研究，共计划纳入 1000 名受试者，纳入标准为女性、40-74 岁、亚裔人群、一生中从未吸烟或吸烟＜100 支，排除有肺癌既往史或 5 年内有任意癌症治疗史的受试者。经共同决策讨论后，受试者进行胸部 LDCT 检查或基于血浆的 ctDNA 检测。研究的主要目标为建立亚洲非吸烟女性接受 LDCT 筛查的临床、人口学和放射学数据库，以确定肺癌筛查的可行性。

截至 2023 年 1 月 15 日共有 221 名受试者签署知情同意书，其中 201 名受试者在基线时进行 LDCT 检查。受试者的中位年龄为 56.6 岁（范围 40-74），89% 的受试者来自中国。分别有 47%、49% 的受试者为被动吸烟者和非被动吸烟者。

在完成 LDCT 的 201 例受试者中，43.3% 为 Lung-RADS 1、49.8% 为 Lung-RADS 2、3.0% 为 Lung-RADS 3、1.5% 为 Lung-RADS 4A、2.0% 为 Lung-RADS 4B。3 例患者被诊断为肺腺癌（IIB 期 2 例，IIIC 期 1 例），肺癌检出率为 1.5%。

FANSS 研究中，亚洲非吸烟女性侵袭性肺腺癌检出率与 TALENT 研究相当，但高于 NLST 研究。值得一提的是，FANSS 阳性筛查定义为 Lung-RADS 为 3 或 4，实性或半实性结节 ≥6 mm，磨玻璃结节（GGO）≥30 mm，而如果与 TALENT 研究一致，将 GGO≥5 定义为筛查阳性，考虑 1/4-1/3 的人群可能为侵袭性肺腺癌（2-3 例），肺癌检出率可能增加至 2.5%-2.9%。

FANSS 研究数据表明，在非吸烟亚洲女性进行肺癌筛查是可行的，初步结果表明，侵袭性肺癌检出率为 1.5%，与 TALENT 研究相当。未来值得进一步探索和考虑将肺癌筛查指南扩展到非吸烟人群。

目前，亚洲非吸烟女性肺癌的发病机制尚不明确。多项研究认为，亚洲非吸烟女性肺癌高发可能与以下因素有关：

一项全基因组关联研究，对亚洲 5510 例非吸烟女性肺癌病例和 4544 名对照组数据进行分析。研究发现了 3 个新的肺癌易感基因位点与非吸烟女性肺癌的发病密切相关，分别为 10q25.2、6q22.2 和 6p21.32。此外，还证实既往报道的 5p15.33、3q28、17q24.3 位点与非吸烟女性肺癌患者发病相关[7]。

在中国开展的一项多中心、前瞻性、队列研究显示，有肺癌家族史的非吸烟女性患肺癌的风险是无亲属患病女性的 1.5 倍。按发病亲属人数分析，与没有亲属患肺癌的非吸烟女性相比，有一名、两名、三名或更多亲属患肺癌的非吸烟女性其肺癌风险分别高出 51%（HR：1.51，95%CI：1.29-1.76，P<0.001）、123%（HR：2.23，95%CI：1.57-3.15，P<0.001）和 143%（HR：2.43，95%CI：1.21-4.91，P = 0.013）[8]。

在一项非吸烟人群肺癌个人风险评估的研究中发现，在非吸烟肺癌患者中有 75% 是女性，这些女性大部分均有二手烟接触史。此外有研究显示，暴露于二手烟可增加女性非吸烟人群肺癌发生风险（OR = 1.39, 95%CI: 1.17, 1.67），对二手烟的来源进行分组后发现，暴露于家庭和工作单位的二手烟对女性肺癌患者均有影响，其中家庭中来源于配偶的二手烟对女性影响较大[9]。

一项在中国进行的病例对照研究显示，在非吸烟女性中，肺癌与多种室内空气污染源密切相关，包括工作时大量暴露于环境烟草烟雾（aOR = 3.65）、频繁做饭（aOR = 3.30）、使用固体燃料用于烹饪（aOR = 4.08）和取暖 [aOR（煤炉）= 2.00][10]。

目前尚无指南推荐对非吸烟女性等非高危人群进行常规肺癌筛查，主要源于对检查中 CT 辐射伤害以及过度诊断和治疗的担忧。但非高危人群筛查的目的并不意味着要多做 CT，恰恰相反，而是为了减少做 CT 的频率，通过审慎而规范的随访流程，最大程度地减少辐射伤害。此外过度诊断和治疗是完全可以合理控制的，因噎废食并不可取[11]。

对于非高危人群的筛查，复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授等发表在《中国癌症杂志》上的综述文章提出了以下 2 个策略[11]：

30 岁是所有肺癌研究的起点，提前基线 CT 时间最主要的目的是尽早发现早期肺癌以及为后续制定筛查计划做量化铺垫。非高危人群的肺癌和高危人群的肺癌最大的不同在于肿瘤人群的年轻化和生物学行为的惰性化，所以进行第一次 CT 检查的时间需要提前才能保证覆盖范围更广。

建议第 1 次 LDCT 后，如果结果为阴性，则间隔时间将根据年龄和其他危险因素而有所不同，旨在最大程度地减少诊断前 CT 随访的次数和增加发现癌症进展的机会。对于 50 岁以下的人群，间隔时间可以延长到 5～10 年。但是对于 50～60 岁的人群，如果没有其他危险因素，则间隔时间为 5 年；如果存在至少一种其他危险因素，则间隔时间缩短至 3 年；如果在第 1 次 LDCT 检查时发现有结节，则该患者应进入另一个结节评估和诊疗过程。

总而言之，对于亚洲非吸烟女性等非高危人群的肺癌需要引起更多的重视，临床中应综合考量评估，遵循折中、妥当、不保守、不激进的策略，合理展开 LDCT 筛查，让更多患者被早期诊断和治疗，进而提高患者生存率。

[1]Sun S, Schiller JH, Gazdar AF. Lung cancer in never smokers-a different disease[J]. Nat Rev Cancer. 2007 Oct;7(10):778-90.
[2]中国肺癌早诊早治专家组, 中国西部肺癌研究协作中心. 中国肺癌低剂量 CT 筛查指南 (2023 年版). 中国肺癌杂志, 2023, 26(1): 1-9.
[3]https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/lung-cancer-screenin