如何科学补充叶酸？ 叶酸代谢水平基因检测为你保驾护航

2023.11.13 责任编辑：陈醒 阅读量：303

叶酸（Folate、folic acid），别称维生素B9、维生素Bc、维生素M、蝶酰谷氨酸等，是一种B族维生素。叶酸对于蛋白质合成、细胞分裂与生长过程以及红细胞形成过程具有重要作用。
叶酸的主要作用
1、可与二氢叶酸还原酶及维生素B12作用，形成四氢叶酸（THFA），后者与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成。
2、THFA在丝氨酸转羟基酶的作用下，形成N5,10甲烯基四氢叶酸，能促使尿嘧啶核苷酸（dUMP）形成胸腺嘧啶核苷酸（dTMP），后者可参与细胞的DNA合成，促进细胞的分裂与成熟。
3、在DNA合成过程中，脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸，其间所需的甲基由亚甲基四氢叶酸提供。
叶酸代谢水平基因检测
叶酸缺乏的危害
叶酸缺乏的危害主要包括：
1、巨幼红细胞贫血：叶酸缺乏时，DNA合成减慢，但RNA合成不受影响，结果在骨髓中生成细胞体积较大而细胞核发育较幼稚的血细胞，尤以红细胞最为明显。维生素B12的缺乏也会导致巨幼红细胞贫血。
2、神经管发育缺陷(neural tube defects，NTDs)：生物学证据表明叶酸摄入不足与胎儿神经管发育缺陷有关。许多国家的公共卫生政策实践证明，为孕妇补充叶酸可以降低胎儿神经管发育缺陷的发病率。[2]
3、对孕妇的影响：叶酸缺乏可增加先兆子痫和胎盘早剥的发生率，胎盘发育不良导致自发性流产。患有巨幼红细胞贫血的孕妇易出现胎儿宫内发育迟缓、早产和新生儿低出生体重。
4、高同型半胱氨酸血症：叶酸缺乏会使同型半胱氨酸向胱氨酸转化受阻，从而使血中同型半胱氨酸水平升高，导致高同型半胱氨酸血症，是动脉硬化和心血管疾病发病的一个独立危险因素。
叶酸代谢重要相关基因
叶酸缺乏通常是由于叶酸代谢基因的突变导致。与叶酸代谢相关的重要基因有：
1、亚甲基四氢叶酸还原酶基因（MTHFR）：亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）通过通过催化 5,10-亚甲基四氢叶酸转化为 5-甲基四氢叶酸（MTHF，叶酸的主要循环形式，用于同型半胱氨酸再甲基化为甲硫氨酸），在叶酸和同型半胱氨酸代谢中发挥了核心作用。[1]
2、甲硫氨酸合成酶还原酶基因（MTRR）：5-甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶还原酶 (MTRR) 是一种与甲硫氨酸合酶相互作用的酶，以确保必需氨基酸甲硫氨酸的持续生产，由 MTRR 基因编码。甲硫氨酸是一种必需氨基酸，是全身许多过程所必需的。甲硫氨酸的主要来源是甲硫氨酸合酶，它使用亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）产生的5-甲基四氢叶酸（MTHF）作为甲基供体 ，将同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸。[3]
叶酸代谢水平基因检测
MTHFR最重要的两个多态性突变为功能性突变 677C>T（rs1801133）和 1298A>C（rs1801131），与血浆中生物活性叶酸水平的下降有关。[4]MTHFR 677TT 基因型和 MTRR 66G 等位基因可以预测血浆tHcy浓度（与血浆叶酸浓度负相关）[5]研究发现，如果MTHFR基因677位点发生突变，将会导致酶活性和热稳定性下降。若以个体携带677CC基因型时其MTHFR活性为100%，携带CT基因型的活性则为CC的71%，基因型为TT型的只有34%。[6]如果MTRR基因66位点发生突变，将会导致酶活性发生变化，造成体内叶酸缺乏或同型半胱氨酸水平升高，进而诱发多种疾病，如Down综合症、神经管疾病、心血管疾病等，因此MTRR突变被认为是这些疾病的高风险因素。
叶酸代谢水平基因检测

叶酸代谢水平基因检测
 
风险管理
根据基因导致相关的酶的活性下降的风险度将患者分为高度风险、中度风险、低度风险组。随机组合的基因型总共为27种，根据既往研究的数量、质量、及各基因型 OR 值综合判断，汇总如下：[8]
 
叶酸代谢水平基因检测
检测方法
通过实时荧光定量PCR技术可以获得MTHFR和MTRR 基因的突变情况，根据风险度按需补充叶酸。
叶酸补充推荐
以下几类人群推荐进行叶酸代谢基因检测：
备孕或孕早期妇女
对每名备孕或孕早期妇女，应采集夫妻双方的疾病史、生育史、家族史、饮食情况、药物服用情况、行为习惯等信息，并进行必要的体格检查和实验室检查。根据以下情况，提出妇女增补叶酸的建议。
叶酸代谢水平基因检测
1. 无高危因素的妇女：建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始，每日增补0.4 mg(II-1A) 或0.8 mg叶酸(IA)，直至妊娠满3个月。
2. 有神经管缺陷生育史的妇女：建议从可能怀孕或孕前至少1个月开始，每日增补4 mg叶酸，直至妊娠满3个月(IA)。鉴于国内没有4 mg而有5 mg叶酸剂型，亦可每日增补5 mg叶酸。
3. 夫妻一方患神经管缺陷或男方既往有神经管缺陷生育史的妇女：建议从可能怀孕或孕前至少1个月开始，每日增补4 mg叶酸，直至妊娠满3个月(II-2A)。鉴于国内没有4 mg而有5 mg叶酸剂型，亦可每日增补5 mg叶酸。
4. 患先天性脑积水、先天性心脏病、唇腭裂、肢体缺陷、泌尿系统缺陷，或有上述缺陷家族史，或一、二级直系亲属中有神经管缺陷生育史的妇女：建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始，每日增补0.8～1.0 mg叶酸，直至妊娠满3个月(II-2A)。
5. 患糖尿病、肥胖或癫痫的妇女：建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始，每日增补0.8～1.0 mg叶酸，直至妊娠满3个月(II-2A)。
6. 正在服用增加胎儿神经管缺陷风险药物的妇女：正在服用卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、扑米酮、苯巴比妥、二甲双胍、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、甲氧苄啶、氨苯蝶啶、考来烯胺等药物的妇女，建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始，每日增补0.8～1.0 mg叶酸，直至妊娠满3个月(II-2A)。
7. 患胃肠道吸收不良性疾病的妇女：建议从可能怀孕或孕前至少3个月开始，每日增补0.8～1.0 mg叶酸，直至妊娠满3个月(II-2A)。
个性化增补
妇女如有以下情况，可酌情增加补充剂量或延长孕前增补时间：①居住在北方，尤其北方农村；②饮食中新鲜蔬菜和水果食用量小；③血液叶酸水平低；④MTHFR 677位点TT基因型；⑤备孕时间短。[7]
心血管疾病患者
尽管现有的循证医学证据尚不足以证明补充叶酸可以降低心血管事件的发生风险，但叶酸水平降低导致的Hcy水平升高仍是心血管疾病的危险因素。目前不推荐使用叶酸来预防心血管疾病，但对于合并高Hcy血症的心血管高危人群和高血压患者推荐补充叶酸，以降低Hcy水平。[9]
严重的心痛，患有胸痛，有痛苦的人.jpg 5.3 MB
高同型半胱氨酸（Hcy）血症患者/脑卒中
高Hcy血症是脑卒中明确的危险因素（A级证据）。对于单纯高Hcy血症患者，为降低首次脑卒中发生风险，可以考虑每日补充叶酸0.8 mg，也可叶酸联合维生素B6、维生素B12治疗；对于近期发生缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作且Hcy水平轻至中度升高的患者，可以考虑使用叶酸、维生素B6及维生素B12降低脑卒中复发风险（Ⅱb类推荐，B级证据）。[9]
认知障碍患者
认知障碍患者无叶酸缺乏证据时不提倡长期持续服用叶酸（Ⅲ类推荐，A级证据）；认知障碍患者应常规检测叶酸和维生素B12 的水平，合并叶酸缺乏者，可予以补充叶酸0.8 mg/d （Ⅱa类推荐，C级证据）。[9]
抑郁症患者
抑郁症患者在应用抗抑郁药尤其是5-羟色胺再摄取抑制剂的基础上，合理补充叶酸（建议0.5 ～ 2.5 mg/d）可提高治疗的反应性（Ⅱa类推荐，B级证据）。[9]
叶酸代谢水平基因检测
慢性肾脏病患者
建议可考虑将叶酸常规用于伴高Hcy水平的CKD（chronic kidney disease，慢性肾脏病）患者脑血管病的预防（Ⅱa类推荐，A级证据）；对于有叶酸缺乏证据的患者，补充叶酸有助于提高血红蛋白对rhEPO的反应性（Ⅱa类推荐，B级证据）。[9]
风湿免疫性疾病患者
服用小剂量甲氨蝶呤的患者应补充叶酸（5 ～10 mg/w）（Ⅰ类推荐，A级证据）。[9]


参考文献：

[1] Leclerc D, Sibani S, Rozen R. Molecular Biology of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) and Overview of Mutations/Polymorphisms. In: Madame Curie Bioscience Database [Internet]. Austin (TX): Landes Bioscience; 2000-2013. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6561/

[2] Imbard A, Benoist JF, Blom HJ. Neural tube defects, folic acid and methylation. Int J Environ Res Public Health. 2013 Sep 17;10(9):4352-89. doi: 10.3390/ijerph10094352. PMID: 24048206; PMCID: PMC3799525

[3] Leclerc D, Wilson A, Dumas R, Gafuik C, Song D, Watkins D, Heng HH, Rommens JM, Scherer SW, Rosenblatt DS, Gravel RA. Cloning and mapping of a cDNA for methionine synthase reductase, a flavoprotein defective in patients with homocystinuria. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Mar 17;95(6):3059-64. doi: 10.1073/pnas.95.6.3059. PMID: 9501215; PMCID: PMC19694.

[4] Vidmar Golja M, Šmid A, Karas Kuželički N, Trontelj J, Geršak K, Mlinarič-Raščan I. Folate Insufficiency Due to MTHFR Deficiency Is Bypassed by 5-Methyltetrahydrofolate. J Clin Med. 2020 Sep 2;9(9):2836. doi: 10.3390/jcm9092836. PMID: 32887268; PMCID: PMC7564482.

[5] Barbosa PR, Stabler SP, Machado AL, Braga RC, Hirata RD, Hirata MH, Sampaio-Neto LF, Allen RH, Guerra-Shinohara EM. Association between decreased vitamin levels and MTHFR, MTR and MTRR gene polymorphisms as determinants for elevated total homocysteine concentrations in pregnant women. Eur J Clin Nutr. 2008 Aug;62(8):1010-21. doi: 10.1038/sj.ejcn.1602810. Epub 2007 May 23. PMID: 17522601.

[6] Di Renzo L, Marsella LT, Sarlo F, Soldati L, Gratteri S, Abenavoli L, De Lorenzo A. C677T gene polymorphism of MTHFR and metabolic syndrome: response to dietary intervention. J Transl Med. 2014 Nov 29;12:329. doi: 10.1186/s12967-014-0329-4. PMID: 25432492; PMCID: PMC4260200.

[7] 围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南(2017)

[8] 邓颖芳, 等. 高同型半胱氨酸(Hcy)血症患者的叶酸缺乏与MTHFR、MTRR基因多态性情况分析. 中国分子心脏病学杂志. 2015(5):1463-1465.

[9] 中国医药教育协会临床合理用药专业委员会,中国医疗保健国际交流促进会高血压分会,中国妇幼保健协会围产营养与代谢专业委员会,等. 中国临床合理补充叶酸多学科专家共识[J]. 医药导报,2021,40(1):1-19. DOI:10.3870/j.issn.1004-0781.2021.01.001.



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