恶性肿瘤死亡率排名第三!胃癌基因检测,你必须要了解的科普知识

2023.09.18 责任编辑:陈醒 阅读量:212

一、胃癌概述
胃癌是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤。根据 2020 年的相关数据显示,中国胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位居第三。全球每年新发胃癌病例约 120 万,中国约占其中的40%。我国早期胃癌占比很低,仅约 20%,大多数发现时已是进展期,总体 5 年生存率不足 50%。[1] 不同患者的胃癌肿瘤具有异质性,其在分子水平上的变异并不完全一致。基因检测可以作为靶向治疗方案选择的依据,并有助于发现有家族史的胃癌患者及其亲属的潜在遗传风险。
胃癌基因检测
二、胃癌的治疗手段
内镜治疗:
对于早期胃癌,首选内镜治疗,即内镜下黏膜切除术(EMR)和内镜下黏膜下层切除术(ESD)。
手术治疗:对于可手术切除但不适合内镜治疗的患者,可行开腹手术或腹腔镜手术。
化学治疗:对于病理分期为Ⅰ期的早期胃癌患者根治性治疗后不建议辅助化疗。而对于病理分期为Ⅱ~Ⅲ期的早期胃癌患者,遵循辅助化疗原则进行[8]。进展期胃癌大多需进行化疗。
靶向治疗:相较于传统化疗,靶向药物并不一般性的干扰所有持续分裂细胞,而是精准的针对特定分子来阻止癌细胞增长。胃癌的热门靶点及其靶向药物介绍详见本文第四部分。
免疫治疗:研究发现EBV阳性、MSI及基因高突变负荷(TMB)的晚期胃癌患者是免疫检查点抑制剂应用的优势人群,必要时可以进行联合检测。[8]
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三、胃癌TCGA分子分型
随着近年来分子诊断技术的快速发展,尤其是高通量测序和基因芯片技术的广泛应用,胃癌的分子分型策略也得到了改进。美国国家癌症研究所(TCGA)提出了四种胃癌分子亚型,分别是EB病毒感染型(EBV型)、微卫星不稳定型(MSI型)、染色体不稳定型(CIN型)以及基因组稳定型(GS型)。其中EBV和MSI亚型被报导可能从免疫治疗中获益。
(1)EBV型:约占8.8%,男性多见(82%),主要见于胃底和胃体(62%);PIK3CA是最常见的突变基因(80%),其他常见的突变基因包括:ARID1A和BCOR,而TP53突变罕见。此外,DNA超甲基化水平非常高,且在所有EBV感染的病例中都发现了CDKN2A启动子高甲基化导致p16失活,而CDKN2A被认为是胃癌中最重要的抑癌基因之一。此外,JAK2、PD-L1、即PD-L2和HER-2扩增,以及PTEN、SMAD4、CDKN2A和ARID1A缺失也常发生。
(2)MSI型:TCGA中第二常见亚型,约占21.7%,多见于老年女性,好发于胃窦或幽门,具有较高的突变率,主要为PIK3CA、ERBB2、ERBB3和EGFR,以及在其他肿瘤常见的热点基因。富含DNA超甲基化,包含MLH1基因启动子超甲基化,导致MLH1错配修复蛋白沉默表达,被认为是造成MSI型病例的主要原因。
(3)CIN型:约占50%,常见于胃食管交界处和贲门,多属Lauren分型中的肠型,老年人多见。最为常见的基因变异为TP53突变(73%),此外,具有大量ERBB扩增,包括VEGFA、EGFR、ERBB2、ERBB3、c-Met和编码细胞周期相关的基因,如CCNE1、CCND1和CDK6等,为靶向治疗提供了潜在靶点。
(4)GS型:约占20%,初诊年龄偏低,多属Lauren分型中的弥漫型;CDH1(26%~37%)和RHOA(15%)基因突变频率高。此外,与RHOA活性相关的RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合现象(CLDN18-ARHGAP融合)也较为常见,约占30%,通常RHOA突变和LDN18-ARHGAP融合互相排斥。GS型一般缺少免疫原性和可靶向的驱动基因突变,主要以细胞毒化疗作为治疗手段。[2]

四、胃癌热点突变及治疗药物
靶向治疗药物所作用的靶点,又称为肿瘤分子标记物,是肿瘤细胞的突变基因表达而合成分泌的,或是由机体对肿瘤反应而异常产生的物质,包括蛋白质、激素、酶(同工酶)及癌基因产物等。其中胃癌最重要的分子标记物为HER2。HER2 整体阳性率为14%,中国人群为8%~12%,是胃癌靶向治疗的经典靶点。[8]下面介绍胃癌的热点突变及靶向药物。
HER2:人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,简称:HER2)是结合在细胞膜表面的受体酪氨酸激酶,参与导致细胞生长和分化的信号转导途径,由原癌基因HER2/neu编码。HER2是胃癌的第一个也是最重要的靶点,有大量证据证明,HER2在胃癌中有过表达,并且与胃癌的分型、分化程度与预后有关。靶向药物有:(一线药物)曲妥珠单抗、帕博利珠单抗,(二线药物)Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)。
TRK:转化酪氨酸激酶蛋白。TRK融合蛋白(TRKA、TRKB、TRKC)由NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因编码,其导致激酶功能激活,并且参与包括头部、颈部、甲状腺、肺和结肠等部位的实体瘤的发生。有案例报告NTRK融合基因在胃腺癌中发生并可能与侵袭性表型有关。针对NTRK融合阳性的靶向药物有:(二线和替代疗法)Entrectinib、Larotrectinib。[3]
VEGFR:血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,简称:VEGF),在有肿瘤生长的情况下,多种致癌因素触发致使促血管内皮细胞生长因子的数量激增,远远超过抗血管内皮细胞生长因子的作用,以血管为主的脉管大量生长,为肿瘤提供了优越的生长环境。研究发现胃癌中存在VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D的过表达, 并与癌组织血管密度增高、血管侵犯、淋巴结转移、及远处转移有关[4]。靶向药物有:(二线药物)雷莫芦单抗。
PD-1:程序性死亡受体1(Programmed cell death protein 1,简称:PD-1),也称为CD279,是一种重要的免疫抑制分子。可使肿瘤细胞免疫逃逸。PD-1的高表达与淋巴结转移(N+)和胃癌晚期(Ⅲ~Ⅳ)有显著相关性[5]。靶向药物有:(一线药物)纳武单抗、帕博利珠单抗、信迪利单抗,(对于MSI-H/dMMR肿瘤患者)Dostarlimab-gxly。
NCCN指南推荐的晚期胃癌靶向治疗方案的选择[9]:
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五、胃癌的遗传性风险
绝大多数的胃癌是散发性的,5%-10%的胃癌患者存在家族性聚集现象,1%-3%的存在遗传倾向。家族遗传性胃癌主要包括三大综合征:遗传性弥漫性胃癌(hereditary diffuse gastric cancer, HDGC)、胃腺癌与近端息肉病(gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach, GAPPS)以及家族性肠型胃癌(familial intestinal gastric cancer, FIGC)。[6]
2021胃癌诊疗指南推荐胃癌患者进行CDH1、EPCAM、MLH1、SMAD4、STK11、APC等基因的胚系变异检测,从而评估患者肿瘤遗传风险。
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总结
本文从治疗手段、分子分型、靶向治疗和遗传风险四个方面概括性的介绍了胃癌,旨在为胃癌的临床治疗方案选择和遗传风险管理提供有效的参考。本文介绍的治疗方案包括内镜治疗、手术治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗。需要重点关注的是靶向治疗和免疫治疗。目前靶向治疗和免疫治疗的适用人群有限,疗效亦不尽如人意。近年来随着一些靶向治疗药物和免疫治疗药物成功上市,胃癌的治疗取得了一定的突破;未来随着对胃癌分子分型和肿瘤微环境研究的不断深化,靶向和免疫治疗将有望更加个体化,迎来更好的疗效。

参考文献:
[1] 国家卫生健康委办公厅 胃癌诊疗指南(2022年版)
[2] 龚彩凤, 孙永琨, 解亦斌. 胃癌的分子诊断与精准免疫治疗 [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(34) : 2649-2652. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210728-01672.
[3] NCCN Guidelines Version 2.2023 Gastric Cancer
[4] 刘伟, 余英豪, 欧阳学农, 王烈, 武一曼, 陈娟, 熊喜生. VEGF在胃癌中的表达及其临床意义. 世界华人消化杂志 2010; 18(31): 3366-3371 [DOI: 10.11569/wcjd.v18.i31.3366]
[5] 王玉丰, 姚南, 王军, 闵光涛. PD-1和PD-L1与胃癌患者预后相关性的Meta分析[J]. 肿瘤防治研究, 2020, 47(5): 346-352.
[6] 中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识(2021年版)
[7] CSCO胃癌诊疗指南(2020年版)
[8] 中华医学会肿瘤学分会, 中华医学会杂志社. 中华医学会胃癌临床诊疗指南(2021版) [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(16) : 1169-1189. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220127-00197.
[9] 潘思远, 房静远. 胃癌靶向治疗的研究进展 [J] . 中华内科杂志,2020,59 (02): 148-152. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2020.02.011



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