一、肺部肿瘤的分类
肺癌通常分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）两大类，目前，非小细胞肺癌仍然是人类死亡率最高的恶性肿瘤之一，约占所有肺癌的85%。[1]

二、肺癌主要驱动基因[2]

肺腺癌中可发挥功能性驱动基因的突变率约60%，其中KRAS、EGFR突变和EML4-ALK融合是最常见的驱动基因，约占35%-40%。2013年ASCO会议上报道了一项法国的样本量为10, 000例的肺癌生物标志物（biomarker, BM）项目研究[2]，前瞻性地筛查了EGFR、ALK、HER2、KRAS、BRAF、PIK3CA等6种生物标志物的突变，
在可评价的9, 911例患者中腺癌占76.1%，46%的肺癌样本中检测到已知靶点变异，其中KRAS突变为27%、EGFR活化突变为9.5%、ALK基因融合为3.7%、PIK3CA突变为2.6%、HER2突变为0.9%、BRAF突变为1.7%，EGFR其他突变为0.8%，其分子分型结果指导了57%患者的实际治疗决策。
02 肺鳞癌

鳞癌中TP53、GRM8、BAI3、ERBB4、RUNX1T1、KEAP1、FBXW7、KRAS等基因突变比较常见。在Heist等的综述中，肺鳞癌常见的驱动基因及发生频率分别为FGFR1扩增（20%）、SOX扩增（20%）、PIK3CA扩增（20%）、MDM2扩增（10%）、PDGFRA扩增（8%-10%）、MET扩增（6%）、P53突变（65%）、NRF2突变（10%-15%）、PTEN突变（10.2%）、EPHA2突变（7%）、AKT突变（5%）。
而Drilon等报道的肺鳞癌中常见驱动基因及发生频率分别为FGFR1扩增（20%）、PTEN突变（10%）、AKT1突变（6%）、DDR2突变（4%）、PIK3CA突变（4%），另有56%为基因状态未知。

三、重点基因与其靶向药

01 表皮生长因子受体 EGFR

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR，亦称HER1或Erb-B1）是跨膜糖蛋白受体Erb-B家族成员之一，表达于80%的NSCLC表面，研究发现表达此蛋白的患者预后较差。EGFR和配体EGF（或TGF-α）结合后可以触发下游的分子信号转导途径STAT、Ras-MAPK和PI3K/Akt等，从而促进肿瘤的生长、增殖、抗凋亡、转移和血管新生的能力。[3]目前临床使用的EGFR抑制剂主要有厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼等。

02 血管内皮细胞生长因子 VEGF

血管新生是肿瘤生长和转移重要的病理生理过程。肿瘤细胞分泌的各种促血管生成因子可以通过刺激促进肿瘤自身新生血管的生长，提供肿瘤局部需要的营养和氧气并及时清除局部的代谢产物，从而达到促进肿瘤生长的目的。
血管新生过程中血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是最主要的促血管新生因子，并且基础研究已在包括NSCLC的多种肿瘤中证实了其重要性。目前美国FDA已经通过利用VEGF拮抗剂治疗肺癌、结肠癌和肾癌，并且一些临床试验表明VEGF和传统化疗存在一定协同作用：可能通过改变肿瘤微环境局部的异常血管结构，增加局部化疗药物的浓度来增加化疗药物的敏感性。[3]
目前已有3个抗血管生成药物在我国获批用于治疗晚期NSCLC患者，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抑制剂贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素和小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂
（tyrosine kinase inhibitor,TKI）安罗替尼。这三种药品均已进入国家医保目录。[4]

03 间变性淋巴瘤激酶 ALK

ALK（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的驱动基因，存在此基因表达的ALK阳性NSCLC已被认为是NSCLC的一种分子亚型，具有较独特的临床病理特征和预后，更为重要的是，ALK抑制剂对于此类晚期患者具有明显的疗效。[5]
CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南和 NCCN 非小细胞肺癌指南对 ALK 融合阳性非小细胞肺癌的治疗都给出了药物的推荐级别，其主要治疗药物有：阿来替尼、克唑替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼、洛拉替尼等。

04 c-ros原癌基因 ROS1
ROS1位于人类6号染色体长臂上，全称c-ros原癌基因，是跨膜酪氨酸激酶受体家族成员之一。发生融合的ROS1蛋白失去了大部分细胞外结构域，不需要配体结合便可被持续激活，导致下游信号通路功能异常。
ROS1融合在NSCLC中的发生率约为2%，重排位点主要发生在32号~36号外显子，最常见的ROS1融合伴侣是CD74、SLC34A2、CCDC6和FIG。临床上作为克唑替尼等药物的检测靶点。[6]

参考文献：

[1] Zhao J, Xiong J. [Advances on driver oncogenes of non-small cell lung cancer]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2015 Jan;18(1):42-7. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2015.01.07. PMID: 25603872; PMCID: PMC5999744.

[2] Andrew G. Nicholson, Ming S. Tsao, Mary Beth Beasley, Alain C. Borczuk, Elisabeth Brambilla, Wendy A. Cooper, Sanja Dacic, Deepali Jain, Keith M. Kerr, Sylvie Lantuejoul, Masayuki Noguchi, Mauro Papotti, Natasha Rekhtman, Giorgio Scagliotti, Paul van Schil, Lynette Sholl, Yasushi Yatabe, Akihiko Yoshida, William D. 

Travis, The 2021 WHO Classification of Lung Tumors: Impact of Advances Since 2015, Journal of Thoracic Oncology, Volume 17, Issue 3, 2022, Pages 362-387, ISSN 1556-0864, https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.11.003.

[3] Quan L, Chen W, Shu Y. [Current status and prospects of maintenance therapy in advanced stage non-small cell lung cancer]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2010 Jun;13(6):637-41. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2010.06.013. PMID: 20681454; PMCID: PMC6015163.

[4] Chinese Society of Clinical Oncology, Expert Committee on Vessel Targeted Therapy, Expert Committee on Non-small Cell Lung Cancer, Expert Group on Antiangiogenic Drugs for Non-small Cell Lung Cancer. [Chinese Expert Consensus on Antiangiogenic Drugs for Advanced Non-small Cell Lung Cancer (2019 Edition)]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2019 Jul 20;22(7):401-412. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2019.07.01. PMID: 31315778; PMCID: PMC6712266.

[5] Feng Q, Yang X, Lin D. [Diagnosis for ALK positive non-small cell lung cancer]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2015 Feb;18(2):61-8. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2015.02.02. PMID: 25676397; PMCID: PMC5999849.

[6] 基于高通量测序技术的非小细胞肺癌相关基因变异检测试剂临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）