《基于中国人群的BRCA胚系突变筛查专家共识》,助力乳腺癌/卵巢癌的预防与筛查

2024.03.22 责任编辑:陈醒 阅读量:165

BRCA基因是人体重要的抑癌基因。在健康人群,尤其是已有家族史或其他表征的高危人群中,BRCA基因检测为个体化健康管理提供了重要的参考依据。
《基于中国人群的BRCA胚系突变筛查专家共识(2024年版)》是中国第一部基于表型健康人群的BRCA基因突变筛查专家共识。《共识》全面阐述了BRCA基因胚系检测在表型正常人群中的工作流程,以促进对筛查人群、筛查时机、实验操作、结果解读以及遗传咨询相关伦理的规范化和标准化实践。
01应当在什么场景下开展人群BRCA胚系突变筛查?
PART1.
推荐意见1.1:筛查目标人群
BRCA突变相关肿瘤的遗传高风险人群建议进行基因检测。暂未确定为高风险人群的个体建议在自愿原则下完成基因检测(证据等级1级,推荐强度B)。
推荐意见1.2:推荐筛查的时机
BRCA基因筛查推荐在18岁以后进行,可综合考虑家族史、个人偏好、伦理因素以及是否进行生殖干预来决定筛查时间(证据等级1级,推荐强度A)。
02 推荐以什么样的工作流程进行人群BRCA筛查?
PART2.
推荐意见2:
筛查的工作流程应包括检测前咨询、基因检测及检测后咨询。基因检测应基于检测前咨询结果展开(证据等级1级,推荐强度A)。
03如何进行检测前的遗传咨询?
PART3.
推荐意见3:
BRCA胚系突变检测前需进行遗传咨询,在充分尊重受检者及其家属隐私的情况下进行个人及家族史收集及家系图绘制,个体遗传风险评估,沟通检测目的与方法、可能的检测结果,并签署知情同意书(证据等级1级,推荐强度A)。
04在人群中进行BRCA胚系突变筛查应该使用何种分子生物学技术并进行质量控制?
PART4.
推荐意见4.1:BRCA胚系突变检测的常用技术
对尚未明确家系基因型的人群优先使用NGS进行筛查,如发现潜在LGR变异,使用MLPA确认。对已明确家系基因型的人群仍建议使用NGS进行检测以尽可能多地获取BRCA基因突变及拷贝数变异信息,也可使用Sanger测序确证变异携带情况。对具有明显家族史且NGS筛查结果阴性的人群使用MLPA排查BRCALGR变异,并可进行其他易感基因筛查(证据等级1级,推荐强度A)。
推荐意见4.2:
建议的检测质量控制和质量保证措施
基因检测全过程应当采取严格的质量保证措施。遵循“人、机、料、法、环”原则,设置基因检测程序和质量控制体系,确保检测结果有效、准确、可靠(证据等级1级,推荐强度A)。
05如何对检测到的突变进行规范化命名、解读与报告?
PART5.
推荐意见5.1:
BRCA胚系突变的规范化命名与变异分类
推荐使用人类基因组变异协会(HumanGenome Variation Society,HGVS)命名法作为检出BRCA突变的命名原则,规范基因变异的命名。BRC4胚系变异按照风险程度由低到高可分为良性(benign,1类)、疑似良性(likely benign,2类)、意义未明(uncertainsignificance,3类)、疑似致病性(Iikelypathogenic,4类)及致病性(pathogenic,5类),受检者的总体BRCA变异状态应为其所有BRCA1/2 基因变异中风险程度最高的类别(证据等级1级,推荐强度A)。
推荐意见5.2:变异的致病性分类
推荐依照ACMG和美国分子病理学会( AMP )序列变异解读标准和指南,进行BRCA胚系变异的致病性分类。对于其中人群数据库的应用,除外常用的基因组聚合数据库(gnomAD)、外显子组整合数据库(ExAC)、外显子组测序项目(ESP)或千人基因组计划(1000Genome Project)外,还应纳入“华表”数据库(“HUABIAO”Whole-Exome PublicDatabase)等本地数据(证据等级1级,推荐强度A)。
推荐意见5.3:突变的报告规范
报告内容应至少包括以下部分:受检人信息、样本信息、检测结果、参考范围、基因变异分类的详细解释、检测方法和覆盖区域、检测方法的局限性、发布报告的实验室标识与联系信息、检测人及审核者签名(证据等级1级,推荐强度A)。
06如何解读所检测到BRC4胚系突变的临床意义,并据此进行检测后遗传咨询?
PART6.
推荐意见6.1:BRCA胚系突变的临床意义
BRCA胚系突变携带者罹患乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤的风险显著高于普通人群。通过BRCA基因检测可评估受检者及直系亲属将来发生上述肿瘤的风险,从而及早采取系统全面的预防干预策略,并为发病后的患者精准治疗提供分子生物学依据(证据等级1级,推荐强度A)。
推荐意见6.2:
BRC4致病性/疑似致病性变异的检测后遗传咨询
针对检出BRCA基因致病或疑似致病( pathogenic/likely pathogenic,P/LP)变异的人群,应给予个体化的风险管理建议,包括BRCA相关肿瘤的定期筛查与监测,必要时可考虑药物预防或手术预防。对于BRCA P/LP携带者的直系亲属,建议进行遗传咨询及相应变异位点的筛查,根据筛查结果进行风险管理(证据等级1级,推荐强度A)。
推荐意见6.3:
BRCA意义未明性变异的检测后遗传咨询
在没有进一步的证据证明该变异的有害性之前,不应根据BRCA基因意义未明变异(variant of uncertain  significance,VUS)结果进行风险管理。在条件允许的情况下,可以对受检者家系必要成员进行同位点验证,以增加该变异致病性分类的证据。当VUS的评级出现变化后,应及时告知临床医师或受检者,并根据结果判断是否需对其健康管理方案进行调整(证据等级1级,推荐强度A)。
推荐意见6.4:
BRCA良性/疑似良性变异的检测后遗传咨询
针对BRCA胚系突变筛查阴性的受检者,需解释说明该检测的局限性,未检出可报告变异并不代表受检者没有发生肿瘤的风险或完全排除存在其他肿瘤易感基因变异的情况,同时还需要说明基于种群变异相关信息所预测的残余风险值(证据等级3级,推荐强度B)。
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DNA鉴定

根据孟德尔遗传定律(亲子鉴定的理论基础),孩子身上的遗传物质一半来自于生物学父亲(简称“生父”),一半来自于生物学母亲(简称“生母”),每个基因座上的两个等位基因也分别来自生父和生母。DNA亲子鉴定就是根据科学技术将子女的DNA信息与父亲、母亲的DNA信息相比对,如果符合即是亲生关系,不符则非亲生。

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