肿瘤标志物-EGFR

2024.01.25 责任编辑:陈醒 阅读量:139

EGFR基因
表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF/ErbB)家族是一种多效性细胞表面信号系统。该家族成员主要包括4种跨膜受体:人表皮生长因子受体1(HER1/ErbB1/EGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2/ErbB2/NEU)、人表皮生长因子受体3(HER3/ErbB3)和人表皮生长因子受体4(HER4,ErbB4)。[1]
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是其家族检测到的第1个成员,是一种具有酪氨酸激酶活性的膜表面蛋白,分子量170KDa。EGFR基因位于7号染色体短臂q22,是一段长110kb的DNA,包含28个外显子,编码产生蛋白质EGFR,普遍表达于人体的表皮细胞和基质细胞,并在人类多种肿瘤细胞中高表达,常被视作原癌基因之一。[1]
EGFR可结合包括表皮生长因子(EGF) 、转化生长因子α(TGFα) 、B 细胞生长因子(BCGF) 、肝素结合表皮生长因子(HBEGF) 和表皮调节素(EPR) 等具有激动功能的配体。EGFR与配体结合活化后可与其它成员形成二聚体结构,其优先结合HER2组成功能较强的异二聚体,通过自身磷酸化启动一系列级联反应,参与细胞的信号传递,将信号传至核内,在正常细胞的增生、分化及迁移等活动中发挥重要作用。[2]
EGFR基因突变与肿瘤
EGFR在一系列恶性肿瘤的发生发展中起重要作用,在对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、食管癌、肺癌等的研究中发现,因EGFR信号传导失调所引起的肿瘤占相当大的比重。[2]
EGFR 的高表达可促进肿瘤细胞的增殖、肿瘤血管生成、黏附、侵袭、转移和肿瘤细胞的凋亡等生物学机制。可见于多种人类恶性肿瘤,包括非小细胞肺癌、胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌等,当EGFR基因高表达时,细胞表面会出现过量的受体,让细胞不受控制地生长和分裂,诱导正常的细胞转化为癌细胞,并为癌细胞持续生存提供条件。如: EGFR在非小细胞肺癌中高表达,且与肿瘤的侵袭迁移能力密切相关; 食管癌组织中可见EGFR高表达,且其表达量与肿瘤分期、淋巴结转移密切相关。[2]
另外,EGFR基因突变导致受体的行为方式发生变化,导致受体持续将表皮生长因子蛋白吸引到细胞表面,也可以促进异常的细胞生长。[2]
EGFR基因相关靶向用药
EGFR是肿瘤治疗的重要靶点,目前EGFR靶向治疗药物主要包括小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)、单克隆抗体(monoclonal anti-bodies,mAbs) 及抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate,ADC) 。
① 小分子EGFR-TKIs
主要作用于EGFR的胞内区,能够与细胞内酪氨酸激酶结构域上ATP位点竞争性结合,可逆性、选择性地抑制EGFR相关的酪氨酸激酶活性及细胞内磷酸化过程,进而抑制EGFR下游的信号传导,阻断EGFR诱导的肿瘤细胞生长,加速肿瘤细胞凋亡、拮抗肿瘤新生血管生成,从而抑制肿瘤生长和转移。[2-3]
第一代EGFR-TKI :包括吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和埃克替尼(Icotinib)等。
吉非替尼(Gefitinib,易瑞沙),由阿斯利康公司研发,2003年5月5日获FDA批准上市,适用于EGFR 19号外显子缺失或者21号外显子(L858R)突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。是被批准的第一个酪氨酸激酶抑制药。2017年1月12日,齐鲁制药公司研发的“易瑞沙”国产首仿药—伊瑞可获NMPA批准上市,适用于EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。[4]
 厄洛替尼(Erlotinib,特罗凯),由罗氏和安斯泰来(日本)联合研发,2004年11月18日获FDA批准上市,适用于EGFR 19号外显子缺失或者21号外显子(L858R)突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。2021年5月,豪森药业研发的普来迪获NMPA批准上市,适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。[4]
 埃克替尼(Icotinib,凯美纳),由贝达药业研发,2011年6月7日获NMPA批准上市,作为一线治疗药物适用于EGFR突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。单药适用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC),既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。[4]
 第二代EGFR-TKI :包括阿法替尼(Afatinib) 和达可替尼(Dacomitinib) 。二者均可用于转移性 NSCLC 患者的一线治疗。二代EGFR-TKI在一代的基础上引入了丙烯酰胺片段,较有效地解决耐药问题,但存在对野生型EGFR选择性低,易引起腹泻、皮疹等药物不良反应的问题。[3]
阿法替尼(Afatinib,吉泰瑞),由勃林格殷格翰研发,2013年7月12日获FDA批准上市,适用于具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC),既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗;含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)。2017年2月,豪森药业研发的普来润获NMPA批准上市,有两个适应症,一个是EGFR敏感突变非小细胞肺癌的一线(初始)治疗,以及肺鳞癌的二线治疗,这里二线治疗的意思是含铂双药化疗耐药后的治疗。[4]2018年1月12日,FDA增加了吉泰瑞的一线治疗适应症—治疗携带不常见EGFR突变:L861Q、G719X和/或S768I的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
达可替尼(Dacomitinib,多泽润) ,由辉瑞制药研发,2018年9月27日获得FDA批准上市,2019年5月15日获NMPA批准上市,单药用于EGFR敏感突变(19Del或21-L858R)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。2021年12月3日,达可替尼进入国家新版医保目录。[4]
第三代EGFR-TKI :典型药物为奥希替尼( Osimertinib) 。奥希替尼适用于局部晚期或转移性EGFR T790M 突变的NSCLC 患者。三代EGFR-TKI可对 T790M 突变具有高效的抑制作用,改善耐药情况,且选择性高,诱发的不良反应较少。除奥希替尼外,第三代EGFR-TKI还有许多药物目前处于临床试验阶段,包括Nazartinib(eGF816)、ASP8273、Avitinib(AC0010) 等。[3]
奥希替尼( Osimertinib,泰瑞沙),由阿斯利康研发,2015年11月获得FDA批准上市,2017年3月22日获NMPA批准上市,适用于具有EGFR外显子19 缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的一线治疗。既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。[4]
第四代EGFR-TKI :由于EGFR是一种结构复杂的蛋白质,即使在确诊时即被确定为EGFR突变的患者,在服用第三代EGFR-TKI后,22%的患者仍会迅速出现EGFR C797S 突变,导致获得性耐药。针对这一突变,正在研制的第四代EGFR-TKI可有效解决。目前仍处于初期研究阶段,尚未进入临床,主要药物为EAI-045,与西妥昔单抗联用能够克服 T790M/C797S 突变导致的获得性耐药,但其有效性与安全性尚需临床研究验证。[2-3]
② mAbs
主要作用于EGFR的胞外区,能够与相关配体竞争性结合受体,从而阻断下游信号转导途径。如西妥昔单抗、帕尼单抗。研究发现西妥昔单抗可作为放射性铅212(212Pb)的HER1靶向载体,通过α辐射有效治疗腹腔内肿瘤,提示肿瘤多学科综合治疗具有良好的功效及益处。[2-3]
③ ADC
为单克隆抗体与细胞毒药物的偶联,单克隆抗体与肿瘤靶抗原结合后,释放偶联的细胞毒药物,最终肿瘤细胞被药物的细胞毒性作用杀死。[2-3]
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