胃肠道间质瘤最常见的突变基因

2024.01.23 责任编辑:陈醒 阅读量:222

胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors,GISTs)是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤,占消化道间叶肿瘤的大部分。大多数GIST发生在胃(60-65%)和小肠(20-35%),在直肠、结肠、食管等部位的GIST较少。GIST在不同国家/地区的发病率不同,全世界范围内GIST发病率约为1-1.5/10万。
GIST背景
胃肠间质瘤在生物学行为上可从良性至恶性,免疫组化检测通常表达 CD117 和 DOG1 阳性,大多数病例具有c-KIT或血小板源性生长因子受体α基因活化突变,少数病例涉及其他分子改变,包括 SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS 及 PIK3CA 等基因突变。 
基于GIST中KIT和PDGFRA基因状况,GIST从分子水平被分为3型,即KIT突变型、PDGFRA突变型和KIT/PDGFRA野生型(WT-GIST),最常见的驱动突变发生在KIT(60-70%)和PDGFRA(10-15%)基因。[2-3]
胃肠间质瘤基因检测与临床应用的中国专家共识( 2021 版)中指出:基因检测对明确GIST病理诊断、判断预后及指导靶向药物治疗等具有重要意义。[4]
胃、小肠和直肠胃肠道间质瘤的突变流行率
KIT基因
KIT基因是一个原癌基因,位于染色体4q11-12,共有21个外显子。KIT基因属于跨膜酪氨酸激酶受体家族成员分为膜外配体结合区段(含5个免疫球蛋白样重复片段)、跨膜区段和膜内酪氨酸激酶区段(含TK1和TK2两部分)。
通过激酶结构域的自身抑制将KIT维持在无活性形式,干细胞因子(stem cell factor, SCF)是一种KIT配体,二者结合促进ATP与膜内酪氨酸激酶区段结合以及跨膜区段中酪氨酸残基的自动磷酸化,SCF-KIT信号通路激活下游途径,包括MAP激酶级联和PI3K/Akt途径,前者导致MYC、ELK、CREB和FOS等转录因子的上调,而后者导致细胞周期抑制因子的下调及促进抗细胞凋亡作用。[5]
约80%的GIST中存在KIT基因突变,通常发生在外显子11(57%-71%)、外显子9(10%-18%)、外显子13(1%-4%)和外显子17(1%-4%)。其突变类型以缺失突变、点突变、混合突变和插入突变为主。[1][6]
KIT突变位点首次发现时间及特点
PDGFRA基因
血小板源性生长因子受体(platelet derived growth factor receptor alpha,PDGFRA)基因包括α和β两种,即PDGFRA和PDGFRB。PDGFRA基因位于4q12,其定位与c-kit极为相似,基因全长约65kb,由23个外显子组成,其中外显子3-10编码胞外的5个免疫球蛋白样区域,外显子11编码胞内近膜区域,外显子13-15及外显子17-21分别编码胞内的2个酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)区。[7]
PDGFRA基因编码的蛋白质为一单链跨膜糖蛋白,属于Ⅲ型酪氨酸蛋白激酶受体家族成员。PDGFRA蛋白由1089个氨基酸组成,593-954位于TK区,其结构上与KIT相似,由细胞外区、跨膜区、近膜区和TK区组成,TK区被激酶插入分成TKI和TKII。[7]
PDGFRA基因编码的蛋白全名为血小板源性生长因子受体 α,是一种细胞表面受体酪氨酸激酶,PDGFRA 可以与其相应的配体 PDGF 结合后活化,再激活磷脂酰肌醇、cAMP及多种蛋白质的磷酸化途径,调控细胞的分裂和增殖,当基因激活异常时,则会导致肿瘤的发生并促进肿瘤血管生成,PDGFRA 的突变与胃肠间质瘤密切相关。 
约5-10%的GIST中存在PDGFRA基因突变,PDGFRA基因与KIT基因位于相同染色体的相邻位置,两者氨基酸序列同源性较高,它们的突变以互相排斥的方式发生。PDGFRA的突变主要出现在第18外显子中,较少出现在第12或第14外显子中。[1][6]

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