EGFR 与癌症的关系及突变类型

2024.09.24 责任编辑:陈醒 阅读量:51

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,简称 EGFR,又称 ErbB-1 或 HER1)是一种跨膜蛋白,是细胞外蛋白配体表皮生长因子家族(EGF 家族)成员的受体[1]。
EGFR 是 ErbB 受体家族的成员之一,ErbB 受体家族是包含四种密切相关的受体酪氨酸激酶的亚家族:EGFR(ErbB-1)、HER2/c-neu(ErbB-2)、Her3(ErbB-3)以及 Her4(ErbB-4)。影响 EGFR 表达或活性的突变可能导致癌症[2]。

EGFR 与癌症的关系

EGFR 是一种跨膜蛋白,通过结合其特异性配体而被激活。其配体包括表皮生长因子(EGF)和转化生长因子 α (TGF-α)等[3] 。在被其生长因子配体激活后,EGFR 从无活性单体形式转变为活性同型二聚体[4]。除了在配体结合后形成同型二聚体外,EGFR 还可以与 ErbB 受体家族的另一个成员(如 ErbB2/Her2/neu)配对,形成活化的异二聚体[2]。
EGFR 与癌症的关系及突变类型
EGFR 二聚化刺激其胞内酪氨酸激酶活性,导致 EGFR 的 C 端结构域中的几个酪氨酸残基(包括 Y992、Y1045、Y1068、Y1148 和 Y1173)发生自磷酸化[5]。这种自磷酸化会引发其他几种蛋白的下游激活和信号转导,这些下游信号转导蛋白启动多个信号转导级联反应,导致 DNA 合成和细胞增殖[6] 。
EGFR 在正常的组织发育和功能中发挥着重要的作用,但是当它们的表达或活性失控时,就会导致细胞增殖过度、抗凋亡、血管生成、侵袭和转移等癌症相关的现象[7] 。
EGFR 与癌症的关系及突变类型
细胞增殖:
EGFR 信号通路可以激活 RAS/RAF/MEK/ERK 通路,从而促进细胞周期进程和 DNA 合成。同时,EGFR 信号通路也可以激活 PI3K/AKT/mTOR 通路,从而促进蛋白质合成和代谢,提供细胞生长所需的能量和物质。此外,EGFR 信号通路还可以激活 JAK/STAT 通路,从而促进一些促进细胞增殖的基因的表达,如 CYCLIN D1、MYC、BCL-XL等。
抗凋亡:
EGFR 信号通路可以抑制一些诱导细胞凋亡的信号或分子,如 P53、BAX、BAD 等。
血管生成:
EGFR 信号通路可以促进血管内皮细胞的增殖、迁移和分化,从而促进新生血管的形成。同时,EGFR 信号通路也可以促进一些促进血管生成的因子的表达或释放,如 VEGF、FGF、PDGF 等。
侵袭和转移:
EGFR 信号通路可以促进癌细胞与周围基质或邻近细胞的附着力和粘着力的降低,从而促进癌细胞的脱落和游离。同时,EGFR 信号通路也可以促进癌细胞对周围基质或邻近细胞的降解和穿透能力的增强,从而促进癌细胞的侵入和穿越。此外,EGFR 信号通路还可以促进一些促进侵袭和转移的因子的表达或释放,如 MMP、uPA、CXCR4 等。
导致 EGFR 过表达(称为上调或扩增)的突变与许多癌症有关,包括肺腺癌(40% 的病例)、肛门癌[8]、胶质母细胞瘤 (50%) 和头颈上皮瘤 (80-100%)[9] 。这些涉及 EGFR 的体细胞突变导致其持续激活,从而产生不受控制的细胞分裂[10] 。EGFR 或家族成员的突变、扩增或失调与大约 30% 的上皮癌有关[11]。

EGFR 突变类型

与癌症相关的 EGFR 突变通常发生在其胞内的酪氨酸激酶结构域(外显子 18-24),其中最常见的突变类型是外显子 19 的缺失突变以及外显子 21 的点突变,在非小细胞肺癌(NSCLC)中,这两类突变约占所有 EGFR 突变的 90%[12]。EGFR 外显子 19 的缺失突变(del747–750),导致 EGFR 酪氨酸激酶结构域中的亮氨酸-精氨酸-谷氨酸-丙氨酸(LREA)基序的缺失。LREA 缺失会增加 EGFR 自磷酸化并激活下游 AKT 和 STAT 途径,从而促进细胞存活和细胞生长 [13]。外显子 21 的单核苷酸 T>G 突变,导致 858 号密码子的亮氨酸>精氨酸突变(L858R)[14, 15]。L858R 突变使激酶永久处于活性状态,这导致突变型 EGFR 的活性增加约 50 倍[16]。
EGFR 与癌症的关系及突变类型
EGFR 与癌症的关系及突变类型

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