蓝沙生物前沿分享 | NTRK融合阳性实体瘤!瑞普替尼新适应症获FDA加速批准

2024.06.14 责任编辑:陈醒 阅读量:383

2024 年 6 月 13 日,美国食品与药品监督管理局(FDA)加速批准瑞普替尼(repotrectinib,AUGTYRO,百时美施贵宝公司)用于治疗患有神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合、局部晚期或转移性或手术切除可能导致严重发病,以及在治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法的成人和 12 岁及以上的儿童实体瘤患者。
相关数据
此项批准是基于 1/2 期TRIDENT-1研究(NCT03093116)的结果。
研究设计
这是一项多中心、单臂、开放标签、多队列试验,招募了携带ROS1或NTRK1-3基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者,无论之前是否接受过TRK TKI。在基线时,所有参与者都接受了中枢神经系统病变评估。有症状的脑转移患者被排除在外。研究由两个部分组成:在研究的第一部分中,研究人员着手确定瑞普替尼的推荐 2 期剂量(RP2D),以评估剂量限制性毒性(DLT)并检查该药物的药代动力学特征(PK),特别是最大血浆浓度和血浆浓度时间曲线下面积。研究的第二部分,主要终点是通过盲法独立中央审查(BICR)和RECIST v1.1标准评估的ORR。次要终点包括缓解持续时间(DOR)、临床获益率(CBR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和颅内ORR。研究由 6 个队列组成,其中队列 5 纳入了未接受TRK TKI治疗的NTRK阳性晚期实体瘤患者,队列 6 纳入了既往接受过TRK TKI治疗的NTRK阳性晚期实体瘤患者。
基线特征
未接受过TKI治疗和接受过TKI治疗的患者中位年龄为 59 岁(范围:20-84 岁)。患者在美国(27.5%)、亚洲(32.5%)或其它地区(40%)接受治疗。女性占未接受过TKI治疗组的 60%,占接受过TKI治疗组的 48%。两组中超过一半的患者ECOG体能状态为 1(55% vs 60%)。分别有 22% 和 25% 的患者出现脑转移。
TKI初治组的耐药突变情况为 78% 为阴性,22% 为未知状态。在TKI预处理组中,52% 的患者发生溶剂前沿耐药突变(solvent front resistance mutation),2% 的患者发生守门人突变(gatekeeper mutation),42% 为阴性,4% 为未知状态。此外,在TKI初治组中,48% 的患者接受过 1 线化疗(联合或不联合免疫疗法);在TKI预处理组中,这一比例为 46%。分别有 15% 和 23% 的患者接受过 2 线或 2 线以上治疗。在TKI经治组中,50% 的患者之前接受过恩曲替尼(Rozlytrek)治疗,48% 的患者之前使用过拉罗替尼(Vitrakvi)治疗,14% 的患者使用过另一种TKI。
研究结果
研究结果显示,在未接受过TKI治疗的患者(n = 40)中,瑞普替尼经盲法独立中心审查(BICR)和RECIST v1.1标准证实的总体缓解率(cORR)为 58%(95%CI,41%-73%),中位缓解持续时间(DOR)无法估计(NE;95%CI,NE-NE)。在接受过TKI治疗的患者(n = 48)中,cORR为 50%(95%CI,35%-65%),中位DOR为 9.9 个月(95%CI,7.4-13.0)。
最常见的(>20%)不良反应是头晕、味觉障碍、周围神经病变、便秘、呼吸困难、疲劳、共济失调、认知障碍、肌肉无力和恶心。
相关背景
NTRK融合
NTRK基因融合已被确定为泛实体瘤成人和儿童患者的致癌驱动因素。总体而言,具有NTRK基因融合的实体瘤很少见,整体阳性率为 0.3% 。在成年患者(≥18岁)和儿科患者(<18岁)的NTRK基因融合阳性率分别为 0.28% 和 1.34% ;发病率随着年龄的降低而增加,5 岁以下儿童的NTRK基因融合阳性率最高,为 2.28% 。在中国(或亚洲)癌症患者中,NTRK基因融合阳性率约为 0.5%。

NTRK基因融合在常见肿瘤类型中的发生率非常低,例如肺癌(0.2%)和结直肠癌(0.3%)。然而,NTRK融合在罕见肿瘤中很常见,包括婴儿纤维肉瘤(90.6%),分泌性乳腺癌(92.9%),分泌性唾液腺癌(79.7%),先天性中胚层肾癌(21.5%)。
不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点,NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中。目前国内获批上市的TRK TKI包括拉罗替尼和恩曲替尼,用于治疗NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。
瑞普替尼
瑞普替尼是靶向作用于包括非小细胞肺癌在内的晚期实体瘤ROS1和NTRK致癌因子的新一代激酶抑制剂。携带ROS1和NTRK基因融合的肿瘤患者在接受目前已获批准的靶向治疗后,通常会出现耐药突变,这些突变限制了药物与靶点的结合,最终导致肿瘤进展。瑞普替尼是第二代靶向ROS1或NTRK阳性局部晚期或转移性实体瘤的新型TKI,旨在提高缓解率并延长缓解时间,并具有良好的颅内活性。
2024 年 5 月,中国NMPA批准瑞普替尼上市,用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。详情请见往期推文:瑞普替尼国内上市!用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。2023 年 8 月 30 日,再鼎医药宣布CDE(国家药品监督管理局药品审评中心)授予瑞普替尼(repotrectinib,TPX-0005)突破性治疗认定,用于治疗NTRK基因融合的晚期实体瘤患者,这些患者在接受过TRK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后,病情出现进展。详情请见往期推文:不限癌种!瑞普替尼获NTRK融合阳性实体瘤突破性治疗认定

参考文献:
[1]FDA Grants Accelerated Approval to Repotrectinib for NTRK+ Solid Tumors.https://www.onclive.com/view/fda-grants-accelerated-approval-to-repotrectinib-for-ntrk-solid-tumors
[2]美国临床试验数据库.https://clinicaltrials.gov/
[3]FDA官网.
[4]1372P Repotrectinib in patients (pts) with NTRK fusion-positive (NTRK+) advanced solid tumors, including NSCLC: Update from the phase I/II TRIDENT-1 trial.DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.2405
[5]NTRK基因融合的检测及TRK抑制剂研究进展.DOI :10.12151/JMCM.2022.02-14
[6]CDE官网.
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DNA鉴定

根据孟德尔遗传定律(亲子鉴定的理论基础),孩子身上的遗传物质一半来自于生物学父亲(简称“生父”),一半来自于生物学母亲(简称“生母”),每个基因座上的两个等位基因也分别来自生父和生母。DNA亲子鉴定就是根据科学技术将子女的DNA信息与父亲、母亲的DNA信息相比对,如果符合即是亲生关系,不符则非亲生。

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