TMB-H/MSI-H晚期子宫内膜癌患者获益帕博利珠单抗单药治疗,取得完全缓解

2024.06.05 责任编辑:陈醒 阅读量:353

子宫内膜癌仍然是美国最常见的妇科恶性肿瘤。目前正在探索用于治疗晚期子宫癌的新型分子靶点。信号级联中的分子靶点已被确定,包括免疫检查点抑制剂。这是一例 63 岁的无妊娠史患者,患有局部晚期未分期未分化/去分化TMB-H/MSI-H子宫内膜癌,在接受新辅助放疗后病情进展。患者无法耐受全身化疗并拒绝手术干预,在接受 9 个周期的帕博利珠单抗治疗后完全缓解。在总共 30 个月(约 2.5 年)的随访中,她一直没有患病。晚期子宫癌的标准治疗包括手术、放疗和系统性化疗的综合治疗。该患者对治疗的反应表明,无论组织学如何,免疫疗法作为一种前期治疗可能是一种合理的替代方案,适用于具有特定分子特征的子宫内膜癌患者。
背 景
子宫内膜癌仍然是美国最常见的妇科恶性肿瘤,其发病率和死亡率分别以每年 0.5% 和 1.1% 的速度持续增长。标准治疗是全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术和淋巴结评估。然而,对于无法通过手术切除的子宫内膜癌病例,可以对患者进行新辅助放疗(RT)和/或化疗,以便随后进行手术切除。关于该人群预后的随机临床试验数据有限,但通常较差。所描述的II期至III期疾病的五年生存率为 79%,但对于无法切除的病例,生存率下降到 16%-60%。由于其异质性,局部晚期不可切除的子宫内膜癌的最佳治疗方案仍不清楚。
基于致癌作用中涉及的独特分子通路,人们正在探索用于治疗晚期子宫癌的新型分子靶点。根据传统的两类组织学模型,1 型恶性肿瘤是子宫内膜样腺癌组织学的低级别肿瘤,更可能表现为磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)功能缺失突变(50–80%)、K-ras突变(13–26%)、表皮生长因子受体(EGFR)表达和β-catenin功能获得性突变(25–38%)。相比之下,2 型肿瘤通常与宫外和晚期疾病有关。这些包括乳头状浆液性、透明细胞和其它罕见组织学,并具有独特的分子特征,包括p53突变(80–90%)、HER2/neu过表达、EGFR突变(36%)、p16失活、以及E-钙粘蛋白表达的缺失或减少(62–87%)。
已确定四种主要的分子亚型:聚合酶ε(POLE)、错配修复缺陷(dMMR)、p53异常(p53-abn)和p53野生型(p53wt)。其中,POLE与高级别肿瘤相关,但预后良好。相反,p53-Abn与 3 级肿瘤和更高分期相关,但在分子亚型中预后最差。基于这些原则,已确定信号级联中的分子靶点,包括雌激素和孕激素受体治疗、HER2/Neu、免疫检查点抑制剂(抗PD-1单克隆抗体)、PI3K-AFT-mTOR通路和ARID1A突变。其中,HER2/Neu与子宫浆液性癌有关,预后较差,而存在POLE突变的肿瘤由于突变负荷极高,预计对免疫检查点抑制剂的反应良好。值得注意的是,两种检查点抑制剂帕博利珠单抗(抗PD-1)和多斯塔利单抗(抗PD-1)已被FDA批准用于治疗所有存在DNA错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤。

患者女,60 岁,无妊娠史(G0),最初于 2020 年 7 月因绝经后阴道出血到急诊室就诊,血红蛋白为 2,需要输血。当时,CT成像显示子宫内膜腔增厚,子宫下段和宫颈血管增多。她接受了妇科肿瘤科门诊检查,包括盆腔磁共振成像(MRI)、宫颈活检和子宫内膜活检。2020 年 8 月的MRI和PET-CT显示有一个约 8 cm 大的异质性宫颈肿块、增厚的不规则子宫内膜条纹、盆腔淋巴结肿大、双侧肾积水、大量腹水、双侧胸腔积液和全身水肿(图1)。子宫内膜活检结果显示低分化癌,宫颈活检显示恶性肿瘤簇。
进一步的免疫组织化学肿瘤检测表明肿瘤MLH1缺失。对组织样本进行下一代测序,结果表明肿瘤错配修复缺失(dMMR),肿瘤突变负荷高(TMB-H),有 33 个突变,微卫星不稳定性高(MSI-H),PTEN 5 号外显子发生变异。当月晚些时候,患者因阴道出血就诊,接受了容积弧形调强放疗(VMAT),总剂量为 44 Gy,分 20 次进行。2020 年 9 月MRI成像显示缓解率约为 50%,宫颈内肿块大小为 4 cm(之前为 8 cm),腹膜后淋巴结肿大减少 10-20%。虽然影像学部分反应,但患者出现症状性腹水和新的 16 mm亚实性左肺结节。患者体能状态已恶化至ECOG评分 3。由于怀疑患者病情恶化,研究人员最初建议患者接受系统性卡铂和紫杉醇治疗。但由于患者营养状况不佳、无法耐受单一药物低剂量化疗,同时基于分子检测结果以及患者意愿,建议患者接受帕博利珠单抗单药治疗
2020 年 10 月,患者开始接受每 3 周静脉输注 200 mg帕博利珠单抗的治疗。3 个周期后,患者未报告毒性,胸部/腹部/骨盆CT显示颈部肿块稳定,治疗后腹水消退,大型亚实性肺结节间歇性消退。完成 6 个周期治疗后,PET-CT扫描成像显示肾积水持续,恶性腹水明显部分至完全缓解,子宫肿瘤大小从 4 cm缩小到 2 cm。此时,患者可以通过子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术切除原发病灶。然而,患者拒绝了手术干预,而是继续使用免疫检查点抑制剂单药治疗。2021 年 7 月,经过 9 个周期的PET-CT显示,宫颈和子宫内膜腔先前的高代谢摄取已完全缓解。随后在 2022 年 9 月,经过 11 个周期的帕博利珠单抗治疗后进行了PET-CT检查,未发现疾病证据。当时的体格检查证实了影像学发现,先前观察到的 4 cm宫颈内肿瘤消失。
患者拒绝继续进一步免疫治疗,但同意接受监测。目前已停用帕博利珠单抗 29 个月,保持 30 个月无病,未接受系统性化疗或手术干预。最后一次影像监测(2023 年 4 月MRI和 2023 年 10 月PET-CT)未见疾病相关证据
结 论
本例患者为 63 岁G0患者,患有局部晚期未分期未分化/去分化TMB-H/MSI-H子宫内膜癌,在接受新辅助放疗后病情进展,随后接受 9 个周期的帕博利珠单抗治疗并取得完全缓解。在总共 30 个月(约 2.5 年)的随访中,患者一直处于无病状态。
晚期子宫癌的标准治疗包括手术、放疗和全身化疗的综合治疗。最近的 3 期随机对照试验表明,与单纯化疗相比,接受化疗联合免疫治疗的晚期或复发性子宫内膜癌患者的无进展生存期更长。在这种情况下,患者只能耐受 2 剂顺铂联合放疗。尽管患者的病情出现进展,但在帕博利珠单抗单药治疗后取得了完全缓解。本文患者对治疗的反应表明,对于具有特定分子特征的子宫内膜癌患者,无论组织学如何,使用免疫疗法作为初始治疗可能是一种合理的替代方案。
参考文献:
Anusha Adkoli, Rodrigo Alcorta Proaño, Eugenia Girda,Completed durable response of advanced endometrial cancer treated with pembrolizumab without surgical intervention or systemic chemotherapy: A case report.https://doi.org/10.1016/j.cpccr.2024.100285.
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