全球首款!HER2阳性泛实体瘤ADC药物「德曲妥珠单抗」获FDA加速批准

2024.04.08 责任编辑:陈醒 阅读量:85

获批依据
此次德曲妥珠单抗的加速获批是基于DESTINY-PanTumor02研究的临床数据。
研究设计
DESTINY-PanTumor02是一项全球、多中心、多队列、开放标签的II期临床试验,旨在评估T-DXd(5.4 mg/kg)用于治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性HER2表达实体瘤的疗效和安全性。研究共纳入 267 例患者,涵盖了子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、胆管癌等多个癌种。入组患者经当地或中心实验室检测,HER2表达状态为IHC3+或IHC2+,允许既往接受过抗HER2治疗。客观缓解率(ORR)为主要终点;次要终点为缓解持续时间(DOR),疾病控制率(DCR),无进展生存期(PFS),总生存期(OS)以及安全性。
患者分布和基线特征
截至 2022 年 11 月 16 日,该研究已在亚洲、欧洲和北美的多个研究中心共入组 267 例患者,包括 40 例宫颈癌、40 例子宫内膜癌、40 例卵巢癌、41 例胆道癌、25 例胰腺癌、41 例膀胱癌、40 例其他癌种。总人群中仍在接受治疗的患者比例为 16.5%,不同实体瘤队列中的患者比例分别为 25%、35%、15%、7.3%、4%、12.2%、12.5%。总人群的中位治疗持续时间为 5.5 个月,不同队列的持续时间分别为 5.5 个月、9.0 个月、5.9 个月、3.5 个月、2.1 个月、6.2 个月、6.9 个月。
总人群中,中位年龄为 62 岁;既往中位治疗线数为 2,既往接受过1线、2线、≥3线治疗的患者比例分别为 26.2%、31.5%、40.1%;12.7% 的患者接受过单克隆抗体治疗,0.4% 的患者接受过TKI治疗;IHC3+和IHC2+的患者比例分别为 40.4% 和 57.3%。
研究结果
总人群中,研究人员评估的ORR为 37.1%;在IHC 3+的患者中,研究人员评估的ORR为 61.3%。12 周时的DCR为 11.8 个月。大多数实体瘤队列均显示出较高的ORR获益,分别为:宫颈癌(50.0%)、子宫内膜癌(57.5%)、卵巢癌(45.0%)、胆道癌(22.0%)、膀胱癌(39.0%)和其它癌种(30.0%)。
安全性
任何级别治疗相关不良事件(TEAE)为 84.3%,其中≥3级TEAE为 38.6%,大部分为1、2级。主要不良反应以消化道和血液学为主,常见药物相关TEAEs包括恶心、乏力、中性粒细胞减少、贫血、腹泻等。≥3级ILD(间质性肺病)的发生率仅为 0.8%。总体而言,德曲妥珠单抗在泛癌种治疗中显示出良好的安全性特征,与既往相关研究报道一致,未发现新的安全性信号。
研究结论
该研究显示,T-DXd在包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆道癌、膀胱癌中均显示出深度且持久的疾病缓解,并且总体安全性良好,未观察到新的不良反应。研究结果表明,德曲妥珠单抗可作为既往经标准治疗获益不佳的泛癌种人群的新型治疗选择。
相关背景
HER2与肿瘤
HER2是人表皮生长因子酪氨酸激酶家族的成员之一。在肿瘤细胞中,HER2变异后可不依赖于配体,直接通过形成二聚体,激活酪氨酸激酶,活化下游信号通路,导致肿瘤细胞增殖、侵袭及转移[3]。HER2主要变异形式包括HER2基因扩增和突变、HER2蛋白过表达。HER2在乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、胆道癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌等多种实体瘤中存在基因扩增或蛋白过表达,是药物研发的重要靶点,也是常用的生物标志物之一。曲妥珠单抗开启了抗HER2靶向治疗的先河。目前,HER2靶向治疗药物包括抗HER2单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)以及抗体药物偶联物(ADC)等。其中,ADC兼具细胞毒性药物的高活性和靶向治疗的“精准杀死”双重优势,在抗HER2治疗领域受到广泛关注。
德曲妥珠单抗(Enhertu,DS-8201,T-DXd)
德曲妥珠单抗是一款靶向HER2的ADC,采用第一三共专有的DXd ADC技术设计,是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC,由阿斯利康(AstraZeneca)和第一三共(Daiichi-Sankyo)二者联合开发和商业化。德曲妥珠单抗由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂(喜树碱类衍生物DXd)连接组成。
德曲妥珠单抗已在中国获批上市,用于治疗:①既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者;②既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后 6 个月内复发、不可切除或转移性的HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+/ISH-)成人乳腺癌患者。
此外,德曲妥珠单抗在国内外还获得多项优先审评/突破性疗法认定,详情请回顾往期推文:【资讯】德曲妥珠单抗胃/胃食管结合部腺癌适应症拟纳入优先审评德曲妥珠单抗再获HER2+结直肠癌和实体瘤突破性疗法认定,泛肿瘤治疗更近一步!

参考文献:
[1]FDA Grants Accelerated Approval to Trastuzumab Deruxtecan for Unresectable or Metastatic HER2+ Solid Tumors.https://www.onclive.com/view/fda-grants-accelerated-approval-to-trastuzumab-deruxtecan-for-unresectable-or-metastatic-her2-solid-tumors
[2]FDA官网.
[3]Dumbrava EEI, Balaji K, Raghav K, et al. Targeting ERBB2 (HER2) Amplification Identified by Next-Generation Sequencing in Patients With Advanced or Metastatic Solid Tumors Beyond Conventional Indications. JCO Precis Oncol. 2019 Oct 21;3:PO.18.00345.
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DNA鉴定

根据孟德尔遗传定律(亲子鉴定的理论基础),孩子身上的遗传物质一半来自于生物学父亲(简称“生父”),一半来自于生物学母亲(简称“生母”),每个基因座上的两个等位基因也分别来自生父和生母。DNA亲子鉴定就是根据科学技术将子女的DNA信息与父亲、母亲的DNA信息相比对,如果符合即是亲生关系,不符则非亲生。

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