携带这三种基因突变的女性,应从30岁开始乳腺癌筛查

2024.04.03 责任编辑:陈醒 阅读量:87

有研究证实,除BRCA1/2之外,近年来许多非BRCA基因致病性突变已被证实与乳腺癌发病明确相关,其中最常见的是ATM 、CHEK2 和PALB2,这些致病性突变均可使乳腺癌风险增加至少2倍。
乳腺癌易感基因:BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2和PALB2
1994年和1995年,随着乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2的神秘面纱被揭开,基因检测已经成为了乳腺癌筛查和诊断重要途径。BRCA1/2胚系突变在所有乳腺癌中占3%-4%,BRCA突变携带者终生罹患乳腺癌风险约70%。然而,除了BRCA1/2以外,是否还存在其他乳腺癌易感基因?
2021年,NEJM杂志发表了一项由梅奥诊所和剑桥大学领导的研究,对全球25个国家超过11.3万名女性(60466名乳腺癌患者和53461名对照女性)的34个潜在易感基因进行了检测[1]。结果发现,有5个基因的蛋白截断变异与乳腺癌整体疾病风险相关,除了大家熟知的BRCA1和BRCA2以外,另外3个是ATM、CHEK2和PALB2。与普通女性相比,上述基因变异的癌症风险分别为2.1~10.57倍不等。
在乳腺癌中,BRCA1/2的致病/疑似致病变异是最常见胚系变异(43%),其次是CHEK2(13%),ATM(12%)和PALB2(4%)[5]。PARP抑制剂(PARPi)奥拉帕利(Olaparib)现已获批用于治疗BRCA1/2胚系突变的HER2阴性转移性乳腺癌。
尽管上述研究确定了有临床意义的乳腺癌易感基因,但目前临床上的乳腺癌筛查策略包含的易感基因仅有BRCA1/2突变。例如,美国预防服务工作组(USPSTF)建议对乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌或有BRCA1/2基因突变家族史的人群进行风险评估,风险阳性人群应接受遗传咨询、基因检测等[2]。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》建议将MRI联合X线用于BRCA1/2突变携带者的乳腺癌筛查[3]。
虽然NCCN指南建议,对于携带ATM和CHEK2(40岁开始)、PALB2(30岁开始)阳性突变的女性可以考虑每年进行一次X线和MRI检查。但整体上,当前国内外指南对BRCA1/2突变以外的致病性突变女性,仍缺乏具体的乳腺癌筛查建议。
携带ATM、CHEK2和PALB2突变,从30岁开始筛查乳腺癌可大幅降低死亡风险
尽管对于携带ATM、CHEK2和PALB2致病性突变的女性,一些指南建议可以进行乳房X线和MRI筛查,但很少有数据可以指导这些女性的筛查方案。华盛顿大学-西雅图癌症护理联盟的研究人员在 JAMA Oncology 上发表了一项重要研究成果。研究发现, 对于携带ATM、CHEK2、PALB2 致病性突变的女性,若从30-35岁开始每年进行一次MRI检查,40岁后每年再进行一次乳腺X光检查,可使乳腺癌死亡率降低50%以上[4]。
这项比较建模分析研究使用了癌症干预和监测建模网络(CISNET)的两个已建立的乳腺癌微模拟模型来评估不同的筛查策略,在12项以人群为基础的研究中,使用与易感性(携带者)相关的癌症风险估计联盟(Cancer Risk Estimates)的汇总数据,对32247名乳腺癌病例和32544名对照人群进行了年龄特异性乳腺癌风险估计。
研究人员评估了每种突变的5种主要筛查策略:① 从40岁开始每年进行一次乳腺X光检查;② 从25岁开始每年进行一次MRI检查,并从40岁开始每年再进行一次乳腺X光检查;③ 从30岁开始 每年进行一次MRI检查,并从40岁开始 每年再进行一次乳腺X光检查;④ 从35岁开始 每年进行一次MRI检查,并从40岁开始 每年再进行一次乳腺X光检查;⑤ 从40岁开始每年各进行一次MRI和乳腺X光检查。
模型分析主要结果包括估计终生乳腺癌死亡率降幅、获得的生命年、可避免的乳腺癌死亡例数、每1000名筛查女性的假阳性筛查次数和的良性活检数。
研究结果显示,具有ATM基因突变的女性乳腺癌终生发生风险为20.9%,CHEK2基因突变的女性为27.6%PALB2基因突变的女性为39.5%。
与未筛査相比,40-74 岁期间每年进行一次的乳腺钼靶筛査可使乳腺癌死亡率降低 36.4%。从35岁开始每年进行MRI筛查、40岁后每年各进行一次MRI和乳腺钼靶筛查,乳腺癌死亡率可降低54.4%-57.6%。从30岁开始每年进行MRI筛查、40岁后每年各进行一次MRI 和乳腺钼靶筛查。乳腺癌死广率可降低55.4%-59.5%。在30岁开始MRI筛查的基础上,40岁之前开始乳腺钼靶筛査并不能进一步降低死亡率(0.1%-0.3%),假阳性的概率反而将显著增加。
该研究结果表明,对于携带ATM、CHEK2、PALB2 致病性突变的女性,目前最佳的筛查策略应该从30-35岁开始每年进行一次MRI检查,40岁开始每年再进行一次乳腺X光检查,这种筛查方式能够降低50%以上的乳腺癌死亡,并且与25岁开始筛查相比能够减少大量假阳性检查次数。
乳腺癌患者中,有2/3的非BRCA1 /2胚系突变发生在ATM、CHEK2或PALB2基因,这些胚系变异显著影响了乳腺癌的治疗和筛查策略。多基因Panel检测可以在相当一部分乳腺癌患者中发现胚系致病变异,这对临床如何选择合适的药物起到了积极的指导作用。而对于携带致病变异或者有肿瘤家族史的健康女性朋友来说,应积极接受遗传咨询,选择合适的筛查策略进行健康监测。
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DNA鉴定

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