非小细胞肺癌 MET 免疫组织化学检测和判读标准如何?

2024.03.28 责任编辑:陈醒 阅读量:43

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,也是我国病死率最高的恶性肿瘤[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌患者的  85%,其中表皮生长因子受体(EGFR)突变在中国人群中的比例约占  40%[2]。目前靶向治疗已成为 NSCLC  的重要治疗方式,但在 EGFR 突变患者中,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗后仍旧会出现继发性耐药,导致疾病进展。
MET 蛋白过表达是 EGFR-TKI 耐药机制之一,其已作为生物标志物应用于多项 EGFR-TKI 耐药后的晚期 NSCLC 的临床研究。免疫组织化学(IHC)是检测 MET 蛋白过表达的重要方法,但目前用于 MET 蛋白 IHC 检测的抗体种类繁多、检测流程不同,且尚无统一的判读标准,临床 MET 蛋白 IHC 检测仍存在诸多待解决的问题。为提高检测结果准确性且精确筛选潜在获益患者,达成 NSCLC 患者的 MET IHC 检测和判读标准共识,从而进一步指导临床 NSCLC MET IHC 检测实践,《非小细胞肺癌 MET 免疫组织化学检测和判读标准中国专家共识(2023 版)》[2](以下简称《共识》)应运而生。
规范 MET 蛋白 ICH 检测流程和标准,六条共识道出关键
《共识》内容主要包括 MET 基因扩增/蛋白过表达与 EGFR-TKI 的耐药、MET 蛋白过表达检测的临床意义和适用人群、MET IHC 检测方法和流程、NSCLC MET IHC 检测结果判读标准、MET IHC 检测报告、MET IHC 检测的质量控制六部分,并发布了六条共识。
MET 蛋白过表达检测的临床意义和适用人群[2]
现有研究提示,免疫组织化学(IHC)检测 MET 蛋白过表达可提高 EGFR-TKI 耐药后抗 MET 靶向治疗的潜在获益人群比例 [2]。目前国内肺癌主要诊疗指南,包括《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2022 版)》《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南 2023》,已经将 MET 蛋白过表达列入晚期 NSCLC 的扩展检测项目。
共识 1:对于 EGFR-TKI 耐药的晚期 NSCLC 患者,推荐使用 IHC 进行 MET 蛋白过表达检测,同时不要忽略其他耐药机制的检测。
MET IHC 检测的标本类型和前期处理[2]
经 3.7% 中性甲醛液固定、石蜡包埋的肿瘤组织样本是 MET IHC 检测的优选标本类型。EGFRTKI 耐药后的晚期 NSCLC 患者应尽量进行肿瘤组织活检。有报道显示,随着疾病进展,患者转移灶中的 MET 蛋白表达水平高于原发灶,具有时空异质性。
共识 2:强烈推荐 EGFR-TKI 耐药的晚期 NSCLC 患者使用肿瘤活检组织标本进行 MET IHC 检测。在组织学标本不可获得的情况下,可尝试使用细胞学蜡块标本进行 MET IHC 检测,但在报告中须注明标本类型。MET IHC 检测标本应确保有足够的肿瘤细胞进行评估。
MET IHC 检测方法和流程[2]
IHC 检测的灵敏度和特异度受多种因素的影响,其中一抗的选择最为关键 。临床试验中常用的 MET IHC 抗体包括 SP44、D1C1、3077 抗体等。其中 SP44 抗体的染色强度与 MET 蛋白的表达水平显著正相关,SP44 的染色结果与蛋白印迹法、流式细胞检测和 mRNA 检测结果均具有较好的一致性。这证明了 SP44 抗体 用于 MET IHC 检测具有较好的特异性和准确性。
在 SAVANNAH、TATTON、NCT02099058 等多个大型临床研究中,Ventana MET(SP44)IHC 检测法均被用作 MET 过表达的诊断入组标准方法学,这些临床实践证据充分显示出 Ventana 平台 MET(SP44)IHC 检测对指导 EGFR-TKI 耐药后伴 MET 过表达的晚期 NSCLC 患者的分层和治疗决策制定具有重要临床意义。
共识 3:建议使用循证医学证据充足的 IHC 检测平台、抗 MET 抗体和二抗检测试剂,确保其临床有效性。
NSCLC MET IHC 检测结果判读标准[2]
MET IHC 染色强度和阳性肿瘤细胞比例是判读的关键内容,临床研究中与治疗获益相关的阳性阈值可作为参考。SAVANNAH、INSIGHT、TATTON 等研究均采用 Clinical Score 标准,结合染色强度和阳性肿瘤细胞比例进行 MET IHC 评分。Clinical Score 判读标准根据染色强度可分为无着色、弱着色、中等着色、强着色 4 类,分别表现为无染色、浅棕色、棕色和深棕色的胞膜和/或胞质染色(表 1)。
inical Score 染色强度评估标准[2]
因 NSCLC 组织中 MET 蛋白的表达常存在明显的异质性,结合染色强度和阳性肿瘤细胞比例的综合评分系统对于异质性较强的样本尤为重要。研究[3]结果也显示,对于同一病例的不同样本采用 Clinical Score 评分进行判读,虽然特定染色强度的细胞比例可存在一定差异,但并不影响最终判读结果的一致性。
共识 4:结果判读建议参考 Clinical Score 标准,结合肿瘤细胞胞膜/胞质染色强度以及不同染色强度肿瘤细胞百分比进行综合判读。
MET IHC 检测报告[2]
MET IHC 检测报告应充分呈现检测方法和判读结果,与治疗疗效相关的表达情况也应特别注明。鉴于当前抗体的多样性以及判读标准尚未统一,不同的检测方法和判读标准对结果的准确性存在较大影响,在 MET IHC 检测报告中,除常规病理报告的基本内容和患者基本信息外,还应具体体现检测流程(如检测平台、抗体克隆号、染色剂)和检测结果的详细信息。
共识 5:规范的 MET IHC 检测报告应至少包含:(1)MET IHC 使用的检测平台;(2)使用的抗体来源及克隆号;(3)二抗检测试剂;(4)根据 Clinical Score 判读标准的检测结果,包括 MET IHC 评分以及不同染色强度 MET 阳性肿瘤细胞百分比;(5)当出现特殊情况时(使用的检测样本为细胞学蜡块标本或仅有胞质染色等),需要进行注释补充说明。
MET IHC 检测的质量控制[2]
共识 6:实验室应做好 MET IHC 检测质量控制工作,包括内部质控和外部质控,应定期参加室间质评活动。
小结:
《共识》的发布有助于 MET IHC 检测流程的标准化以及判读标准的确立,同时还能指导 EGFR-TKI 耐药后晚期 NSCLC 的临床实践。但在共识的使用过程中,还需要重视多学科合作,加强临床与病理的沟通交流,这有助于对检测结果的正确判断及对治疗疗效的客观评价。期待未来随着《共识》在临床的进一步落地,能够帮助更多存在 MET 蛋白过表达的晚期 NSCLC 患者从 MET 抑制剂的临床治疗中获益。
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