基因检测助力神经纤维瘤病和神经鞘瘤病相关肿瘤的诊断、治疗和风险分层

2024.03.27 责任编辑:陈醒 阅读量:135

神经纤维瘤病(NF)和神经鞘瘤病(SWN)是一种遗传性疾病,其特征是存在发生神经系统肿瘤的风险。最近修订的诊断标准包括增加了基因检测以确认致病性变异,以及检测嵌合体的存在。因此,在这些疾病的诊断方法、治疗决策和风险分层中,使用和解读胚系和体系检测越来越重要。Mek抑制剂为不可切除丛状神经纤维瘤(PN)的1型神经纤维瘤病(NF1)患者提供了急需的治疗选择,既可缩小肿瘤体积,又可改善症状。司美替尼(selumetinib)是FDA批准的第一种PN药物,但仅被批准用于儿童。一些研究提示,替代Mek抑制剂和其他混合酪氨酸激酶抑制剂可能对成人有更好的疗效。血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂贝伐珠单抗可延长伴双侧前庭神经鞘瘤的NF2患者的听力,延缓手术时间。
本文重点综述了NF和SWN相关肿瘤类型的基因检测方法和治疗,并强调了在患者管理中纳入遗传学提供者、适当的检测前和检测后教育、遗传咨询以及由医学遗传学家或其他熟悉这些疾病临床表现的医疗保健提供者进行重点评估的必要性。
研究背景
神经纤维瘤病和神经鞘瘤病是以神经系统肿瘤发展为特征的遗传疾病。历史上,这些疾病被分为1型神经纤维瘤病(NF1)、2型神经纤维瘤病(NF2)和神经鞘瘤病(SWN),估计发病率分别为1/3000、1/33000和1/70000。根据临床表现对这些疾病进行了区分,每一种疾病都有独特的诊断标准,以及确认临床诊断所需的最低标准。2021年对1型神经纤维瘤病诊断标准进行了修订,在1型神经纤维瘤病相关基因NF1中增加了1个杂合致病性变异(PV)。如果通过基因检测确定,则NF1 PV可作为一个标准,确诊1型神经纤维瘤病需要符合至少两项标准(表1)。修订后的诊断标准特别重要的一点是,仅在NF1中发现PV并不能确认1型神经纤维瘤病的诊断,还需要第二个标准。同样,基于NF2和SWN的表型相似性和神经鞘瘤的共同易感性,修订的诊断标准和命名于2022年发布(表1)。此次修订将NF2和SWN合并为一个广义的SWN类别,并根据基因(NF2相关SWN、SMARCB1相关SWN和LZTR1相关SWN)或描述符(如果特定基因未知)进行分类。
1型神经纤维瘤病:
NF1是一种多系统疾病,主要特征为皮肤表现(牛奶咖啡斑、间质雀斑)、眼科表现(Lisch结节、脉络膜异常)、骨骼异常和肿瘤易感性(视路胶质瘤、丛状和皮肤神经纤维瘤、恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、胃肠道间质瘤(GISTs)、乳腺癌等)。NF1风险升高的较少见肿瘤和恶性肿瘤包括横纹肌肉瘤、嗜铬细胞瘤和幼年型粒单核细胞白血病。NF1通常在儿童期被诊断,几乎所有NF1患者在8岁时都符合诊断标准。
NF1是一种具有完全外显率和可变表达的常染色体显性疾病,由染色体17q11.2上NF1基因的杂合突变引起。NF1基因产物神经纤维蛋白是一种抑制Ras活化的肿瘤抑制因子。由此产生的良性外周神经鞘瘤仅以NF1的双等位基因缺失为分子特征。约50%的NF1患者为散发或新发病例,可能为构成性或嵌合性NF1。嵌合型NF1患者可能表现为全身性疾病(类似于结构性NF1)、呈斑块状分布或局限于身体的单一区域(“节段型NF1”)。
NF1胚系基因检测最常见测序技术的是二代测序(NGS),对整个NF1编码区进行的缺失/重复分析。NGS检测样本最常为新鲜血液、唾液或从淋巴细胞中提取的DNA。利用NGS对NF1进行胚系基因检测,可在约95%符合临床诊断标准的个体中发现PV。基于RNA的检测技术还提高了对深层内含子剪接变异体的功能和致病性的检测和确定的灵敏度,这些变异可能占所有NF1 PVs的2.5%。迄今已发现2800多种不同的胚系NF1 PVs,其中大多数被认为是私有的家族性变异。变异包括小的缺失或重复/插入(28%)、剪接(27%)、无义(21%)、错义(16%)、整个基因缺失(5%)和拷贝数变化(2%)。具有微缺失的个体通常具有更严重的表型和恶性外周神经鞘瘤的终生风险增加,这被认为与微缺失区域中SUZ12和NF1的缺失有关。
在某些情况下,例如当上述检测没有提供信息时,从两个解剖上不同的受累区域(例如两个肿瘤、一个肿瘤和一个牛奶咖啡斑等)提取的DNA也可以完成诊断性检测。这允许鉴定共同的PV,因为两个样本都应该有NF1的双等位基因失活。因此,可以推测两个标本的共同PV是构成性或嵌合性NF1的潜在分子病因,而不是受累组织特有的体细胞NF1突变。
在孤立性NF1相关的个体中也发现了NF1 PV,如神经纤维瘤或丛状神经纤维瘤(PN),后者有恶变的风险(如MPNST)。此外,体细胞NF1 PVs也见于多种恶性肿瘤,包括黑色素瘤、神经母细胞瘤、髓系恶性肿瘤、卵巢癌和胶质母细胞瘤。在这些病例中,发现NF1 PV可能并不表明存在胚系(结构性)NF1变异,因此不足以确认NF1诊断。这进一步强调了由医学遗传学家或熟悉NF1临床表现的其他医疗保健提供者进行重点评估的必要性。
NF1基因检测可以独立进行,也可以包括与表型相似疾病相关的多个基因进行分析,如Legius综合征、其他RASopathy疾病(如Noonan综合征)或其他癌症易感性疾病(如PTEN错构瘤肿瘤综合征[PHTS]或结构性错配修复缺陷[CMMRD])。由于这些疾病有重叠,但自然史和医学意义有显著差异,因此不准确的诊断可能产生毁灭性的影响。如果诊断不确定,应由熟悉这些疾病的医疗保健提供者(如医学遗传学家)进行评估,包括完整的三代家系。
2型神经纤维瘤病和神经鞘瘤病:
NF2在许多方面与NF1不同。致病基因位于染色体22q12,其蛋白产物为merlin,是一种支架蛋白,对PI3激酶、Ras和mTOR信号通路具有负调节作用。Merlin将细胞外信号事件转化为Hippo kinome的失活,从而导致下游基因表达的减少。NF2的发病率为1/25000,可导致前庭神经鞘瘤(VS)、颅神经和周围神经神经鞘瘤、脑膜瘤、室管膜瘤和青少年白内障等严重疾病。听力减退、颅神经病变(包括面瘫)、视力损害以及疼痛和虚弱常见。可能存在皮肤生长,但为轻微。NF2患者应每6个月至1年接受1次听力测试,并至少每年接受1次脑部和脊柱MRI检查。患者应每年与眼科医生进行随访,以监测白内障的形成。
神经鞘瘤病易发展为多发性神经鞘瘤,最常累及周围神经和脊神经。前庭神经鞘瘤(VS)几乎存在于所有NF2-SWN病例中,偶尔见于LZTR1-SWN,而脑膜瘤可以存在于NF2-SWN和SMARCB1-SWN。除神经鞘瘤和脑膜瘤外,NF2-SWN还与室管膜瘤和眼部异常(青少年白内障、视网膜前膜)相关。SWN患者有可能出现显著的疾病发病率,包括疼痛、虚弱、视力丧失、听力障碍和其他神经系统并发症,以及进行性和破坏性疾病对情绪和心理的影响。所有类型的SWN均以常染色体显性方式遗传,并具有可变表达。NF2-SWN具有完全外显率,然而,其他类型的SWN可能具有降低的外显率,尤其是LZTR1-SWN。
神经鞘瘤病(SWN)与NF2密切相关,根据目前对肿瘤发生的4打击假说的理解,甚至可以被概念化为NF2缺失的易感综合征。4打击假说是建立在发现两个相邻的22号染色体基因LZTR1和SMARCB1的基础上,这些基因的胚系突变可导致SWN的风险。作用假说是,其中一个基因的胚系单等位基因丢失之后,该基因和相反等位基因上的NF2的体细胞丢失,然后是胚系突变附近的同侧等位基因NF2的丢失。因此,必须影响4个基因才能促进肿瘤生长。在先证者中,约40%的病例检测到可识别的突变,其余的病例都是临床诊断的。虽然SWN具有常染色体显性遗传途径,但外显率不完整,表型遗传度难以预测。SWN患者可能发生单侧VS,很少发生双侧VS。对神经鞘瘤病的监测建议包括基线MRI脑部和脊柱检查,或者全身MRI,然后进行监测影像学检查,其频率与肿瘤自然史一致(如果已知),或者每1年1次。
SWN的基因检测通常包括使用NGS等测序技术,对一个或多个相关基因(包括NF2、SMARCB1和LZTR1)进行缺失/重复分析。体细胞嵌合体见于高达30%的NF2-SWN单纯病例和高达60%的第一代NF2-SWN患者。SMARCB1-SWN和LZTR1-SWN中嵌合体的频率尚未明确,但已知存在。鉴于所有类型的SWN均存在嵌合体,因此胚系DNA检测可能无法检测出致病性PV,因此可以利用与至少两个解剖上不同的肿瘤进行的配对胚系和肿瘤分析来提高PV的检出率。值得注意的是,表现为SWN和智力障碍或畸形特征的个体可能有染色体缺失、染色体易位或22号环状染色体,这可能需要额外的细胞遗传学分析。
NF2的检测经常包含在多基因体细胞肿瘤panels中,因为它是各种癌症中肿瘤形成的已知分子驱动因素,包括间皮瘤、多形性胶质母细胞瘤、透明细胞肾细胞癌,以及乳腺癌、结直肠癌、皮肤癌、肝癌和前列腺癌。在这些病例中,发现NF2 PV可能并不表明存在胚系(结构性)NF2变异,因此不足以确认NF2-SWN的诊断。可能需要熟悉SWN的临床医师(如医学遗传学家)进行评估。
胚系和体细胞检测:
随着分子检测越来越多地用于这些疾病及其相关肿瘤的诊断和治疗,对检测过程中发现的变异体的认识和解读不断发展。在进行基因检测和解读结果及其对疾病的意义时,一个重要的区别是体细胞检测和胚系检测的应用不同。
由于多种原因,NGS检测在体细胞或肿瘤中的应用越来越多,并且采用不同的方法对体细胞序列变异进行分类。然而,无论等位基因频率如何,识别出肿瘤的I级或II级变异均不足以诊断有遗传疾病的个体。可能需要进一步的评估和/或胚系基因检测。这一点在NF1和SWN中尤其微妙,因为通常需要完成体细胞检测来帮助诊断,而且在一般人群中,散发性肿瘤中NF1和SWN相关变异体的发生率较高。因此,在某些情况下,可能需要使用血液和受累组织进行配对检测,以提供最有信息的分子分析。
同时使用血液和受累组织的配对检测方法正在改变遗传性癌症风险评估的范式。通过对肿瘤和正常匹配样本(通常是外周血或唾液样本)进行配对检测,患者自己的胚系DNA可以与肿瘤DNA进行比较,从而提高了体细胞变异识别的准确性。它还具有识别具有潜在胚系或遗传性PV的患者的潜力,从而为患者和家庭成员提供准确的风险评估和监测计划。
体细胞基因检测在癌症和肿瘤易感综合征的诊断方法、治疗决策以及风险分层中越来越重要。
胃肠道间质瘤
胃肠间质瘤是最常见的胃肠道间叶来源肿瘤。大多数GISTs为偶发肿瘤,具有多种潜在的发生机制,导致其临床表达的多样性。绝大多数GISTs由KIT(75%的GIST病例)或PDGFRA(10%的GIST病例)的致癌性变异驱动,这些基因编码两种酪氨酸激酶受体。基于体细胞变异的鉴定,通常需要完成GISTs的常规基因分型,以制定管理建议和治疗决策。大约15%的GISTs为KIT和PDGFRA突变阴性,被认为是野生型GIST(wt-GIST)。
大约3%-4%的GISTs被认为是综合征型,当存在多灶性GIST或伴有综合征特征时,应怀疑潜在的遗传性或遗传性病因。有几种遗传性癌症易感综合征与GISTs的风险增加相关,包括KIT或PDGFRA胚系PV导致的家族性GIST,涉及SDH通路(SDHA、SDHB、SDHC和SDHD)的胚系PV导致的Carney Stratakis综合征,以及NF1 PV导致的NF1。在这些综合征病因中,NF1是迄今为止遗传性GISTs的最常见病因。
在NF1患者中,与NF1相关的GISTs是最常见的胃肠道表现,患病率为7%,在尸检中患病率上升至25%。在GIST患者中NF1的表达也超过45倍。与散发性GISTs相比,NF1相关GIST常为多灶性,且位于小肠。这些GIST往往是小的、有丝分裂不活跃的肿瘤,预后良好,并且通常是wt-GISTs。NF1相关GISTs的平均发病年龄约为49岁,而散发性GISTs在50岁以下罕见。胃肠间质瘤在儿科人群中极为罕见,0.5%发生在20岁之前。因此,在儿科病例中强烈怀疑有发生GIST的遗传易感性,这些个体应该被转诊进行遗传咨询,以讨论胚系检测。
与NF1相关的GIST肿瘤是由肿瘤内NF1的双等位基因失活引起的。此外,Gasparotto等人的一项研究观察到,在其队列中的11例KIT、PDGFRA、BRAF和SDH四重阴性GISTs患者中,有7例被鉴定为胚系NF1变异,这表明可能诊断为NF1。
对于四重阴性、多灶性和多结节的非胃GISTs的识别,尤其是在儿童患者中,需要重点考虑进行NF1胚系基因检测。该分析需要测序分析和其他技术的补充,即多重连接依赖的探针扩增(MLPA)和/或微卫星标记,以评估杂合性丢失(LOH)和双等位基因NF1失活。
总之,当在GIST DNA中发现NF1变异时,了解NF1的遗传学医务人员可在患者治疗中发挥重要作用。由遗传学医师进行全面评估,并考虑对NF1进行胚系基因检测,这可能导致诊断或排除患者患NF1,并对患者的治疗产生显著影响,特别是在使用司美替尼(Selumetinib)等新兴疗法方面。
乳腺癌
乳腺癌是全球出生时为女性的人群中最常见的恶性肿瘤,其中约5%-10%被认为是遗传性的,或由遗传易感性引起。在被认为是遗传性的乳腺癌中,约25%-30%是由已知乳腺癌易感基因中的PV引起。乳腺癌易感基因包括高外显率基因(如BRCA1/2、CDH1、PALB2、PTEN、TP53)、中等外显率基因(如ATM、BARD1、CHEK2)和高风险基因(RAD51C、RAD51D)。NF1被认为是乳腺癌风险的中等外显率基因。
在1987-2012年芬兰的一项基于人群的研究中,Uusitalo等发现,与一般人群相比,患NF1的女性,尤其是40岁以下的女性,一生中患乳腺癌的风险显著。此外,该报告显示,与对照组相比,NF1相关乳腺癌患者的5年生存率显著较差,死亡率较高,这一发现也得到了其他几项大型研究的支持。虽然没有明确的研究,但已经发表了一些出生时为男性、患乳腺癌个体的病例报告。
目前,NCCN指南建议出生时被诊断为NF1的女性患者从30岁开始每年接受一次乳房X线检查,并在30-50岁考虑进行对比增强乳腺MRI检查。对于因其他因素(如家族史)而导致患乳腺癌风险增加的NF1患者,也应考虑实施旨在降低风险的乳房切除术。应考虑咨询遗传学医师,以评估和讨论风险以及降低风险的选择。
乳腺肿瘤DNA分析在帮助乳腺癌患者做出治疗决策方面变得越来越普遍,并且已经在乳腺肿瘤DNA中发现了多种NF1变异。乳腺肿瘤DNA中的NF1变异被认为有助于肿瘤的发展以及耐药性的获得,包括BRAF和EGFR抑制剂以及他莫昔芬。虽然散发肿瘤中的NF1变异谱通常不同于NF1患者中常见的胚系变异和肿瘤变异,但在乳腺肿瘤DNA中发现体细胞NF1变异的患者中,可能需要警惕NF1的潜在诊断。对于提供者必须意识到,乳腺肿瘤DNA中的NF1变异本身并不意味着NF1诊断,需要对NF1提供者进一步的评估。在极少数情况下,成年乳腺癌患者可能会在乳腺癌治疗后通过这一评估被诊断为NF1。
了解NF1的基因提供者可以在解读乳腺肿瘤DNA中发现的NF1变异方面发挥重要作用。综合评估可能包括体格检查、胚系基因检测和家族史分析,从而诊断或排除患者的NF1。这将显著影响患者管理,特别是在癌症风险评估、监测、潜在治疗方案和生殖风险方面。
丛状神经纤维瘤、生物学潜能不确定的非典型神经纤维瘤肿瘤和恶性周围神经鞘肿瘤
丛状神经纤维瘤(PNs)在多达50%的NF1患者中被发现,并伴有8%-13%的终生风险发展为相关的恶性周围神经鞘瘤(MPNST)。在一般人群中,MPNST约占所有软组织肉瘤的10%,大约一半的MPNST患者有NF1的潜在诊断。虽然目前MPNSTs的主要治疗方法是切除肿瘤,然后进行放化疗,但可能需要完成基因分型以确定导致肿瘤发生的潜在分子机制。有NF1变异的肿瘤可能需要由熟悉NF1和/或胚系基因检测的医疗保健提供者进行临床评估。
外科手术是PN的主要治疗方法。2016年,Mek抑制剂司美替尼成为美国FDA批准的第一种用于治疗NF1相关丛状神经纤维瘤的药物,剂量为每日2次,每次25 mg/m2,治疗对象为患进展性、不可手术或有症状肿瘤的≥3岁儿童。接受治疗的患儿应每月进行一次体格检查,每月进行一次血液检查(包括肝功能检查和CPK),每3个月进行一次超声心动图检查,每6个月进行一次靶病变MRI检查。常见的不良事件包括痤疮样皮疹。司美替尼获批的基础是一项I期试验,该试验纳入了24例患NF1和不可手术的PNs的儿童,根据RECIST标准,71%的受试者有症状的肿瘤体积缩小≥20%。随后在儿童和成人中开展的研究表明,司美替尼可减轻脊髓丛状神经纤维瘤的总体负荷,并且常常(但并非总是)可改善毁损和疼痛症状,有时肿瘤并未缩小。没有最长的治疗持续时间,如果在一段时间的药物假期后肿瘤再次生长,则可以重新开始使用司美替尼。司美替尼正在一项III期国际试验(NCT04924608)中用于成人人群。其他Mek抑制剂如曲美替尼、Mirdametinib、比美替尼(Binimetinib)等也可能对PN有效。根据目前的文献,多酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼在PN成人患者中疗效最好,客观缓解率为42%(部分缓解定义为≥肿瘤体积缩小,以及疼痛减轻)。
目前尚缺乏检测PN早期恶变的可靠生物标志物。潜在恶性转化的征象包括肿瘤生长速度加快或新的或恶化的疼痛、无力或麻木,以及肿瘤大小>3cm(儿童)或>5cm(成人)。监测PN大小是困难的,因为许多患者体内肿瘤负荷大,很难对微小变化进行趋势分析,特别是考虑到PN体积可能随时间推移而增大或减小。复杂的三维肿瘤构象使精确的体积评估具有挑战性。即使是活检,取样误差也常见,因为恶性肿瘤可能发生在肿瘤的局限区域内。在临床实践中,最大直径为>5cm的肿瘤,以及新发或进行性症状的PN,应进行头部至脚趾的FDG-PET。如果PN的标准摄取值(SUV)为>5,建议在PET显影指导下进行活检或带边缘的大体全切除,以排除MPNST。MPNST的粉碎增加了局部和血液转移的风险。
PN可以通过一种中间肿瘤即生物学潜能不确定的非典型神经纤维瘤(ANNUBP)逐步发生肉瘤转化,也可以直接转化为MPNST。ANNUBP在2016年首次被描述。这些肿瘤不符合MPNST的病理标准,但具有一些不典型的特征。ANNUBP肿瘤的定义是免疫组织化学至少符合以下标准中的2项:核异型性,细胞增生,典型的肿瘤结构消失,核分裂象数目在>1/50高倍视野(hpf)和<3/10 hpf之间。分子上,ANNUBP以CDKN2a/2b缺失为特征。与恶性肿瘤的鉴别是重要的,因为这种亚型被认为比MPNST有更低的复发和转移风险。因此,关于切除术后辅助治疗必要性和/或类型的决策可能取决于这一区别。而升高的SUV>10高度怀疑恶性,SUV在4-10之间可能提示ANNUBP或MPNST,因此PET引导下对代谢水平最高的亚区进行活检是必要的,以准确评估肿瘤的侵袭性。
PN向MPNST的恶性转化需要功能性NF1的双等位基因缺失和其他肿瘤抑制基因(如TP53、CDKN2A/B、PTEN、SUZ12、EED、RB1)的缺失和/或受体酪氨酸激酶(RTK)致癌基因(如EGFR、IGFIR、ERBB2、c-KIT、MET)的扩增。NF1相关MPNSTs起源于预先存在的PN,主要影响20-40岁的患者,有阳性家族史的患者风险更大。MPNST是一种可怕的诊断,从诊断开始,只有约50%的患者存活5年,中位总生存期(mOS)约为48个月。将与NF1相关的MPNST和散发性MPNST合并后,就诊时局限性肿瘤的mOS为12年,但对于不可手术的肿瘤,mOS缩短至11个月,对于诊断时有转移的肿瘤,mOS缩短至15个月。有研究表明,NF1胚系状态对患者的5年OS和无局部复发生存率无影响。与PN和ANNUBP不同,MPNST具有多样化的突变谱,常表现为PRC2的功能缺失突变、H3K27三甲基化缺失和/或广泛的染色体断裂、获得和丢失。这种侵袭性肿瘤的罕见性和分子多样性可能使我们难以确定普遍有效的治疗方法。
迄今靶向治疗对MPNST无效(表2),可能是由于这些肿瘤的分子特征多样。多酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼治疗化疗后复发的MPNST的一项单中心II期试验(n=12)显示,无进展生存期为5.4个月,尽管只有1例患者达到部分缓解,但近一半(n=5)的患者出现疾病进展,其余患者病情稳定。一些证据支持免疫治疗在MPNST中的潜在作用,因为肿瘤可下调人类白细胞抗原(HLAs)和β 2微球蛋白(B2M),并上调免疫检查点抑制剂靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)和PD-L1。一些MPNST肿瘤募集了大量的CD8+和CD4+ T淋巴细胞,并且总体上肿瘤免疫评分升高,提示免疫治疗对这一类型的肿瘤有潜在疗效。针对MPNST的疫苗试验目前正在进行中(NCT02700230)。一项使用NTRK抑制剂恩曲替尼治疗1例携带独特NTRK3融合的MPNST(NF1状态未知)患者的病例研究表明,MPNST的多样性和分子指导方法的潜在益处,使肿瘤体积在影像学上显著缩小(但未量化),并且PFS为10个月。PRC2受体拮抗剂目前正处于临床试验阶段(NCT04872543,NCT04917042)。
NF1相关的MPNST在病理学上可能不同于散发性或辐射诱导的MPNST。生存指标似乎支持这一说法,NF1患者的总生存期比散发肿瘤患者短。然而,对于患有多个内丛状神经纤维瘤(伴有慢性疼痛和/或虚弱)和多个大的丛状肿瘤的NF1患者,后面可能会发现恶性肿瘤。由于这两种疾病均无FDA批准的药物疗法,因此生存结局指标受到手术方式、放疗使用情况和化疗选择的差异的混杂影响。最终,基于转录组学/生物分子通路激活的药物治疗可能提供将MPNST细分为独特治疗组的最佳手段。
遗传学和肿瘤学的同事可以共同解读MPNST体细胞检测结果。这可能提供有关预后的信息和指导治疗决策,并确定应由熟悉NF1的医疗保健提供者(如医学遗传学家)进一步评估的NF1 PV患者。随着新兴的基因检测技术被用于辅助MPNST的早期诊断和治疗,遗传学提供者可能进一步帮助肿瘤患者护理团队,有可能降低MPNST相关的死亡率。
其中一项进展是cfDNA分析,最近的几项研究已利用其区分癌症患者和健康个体。针对NF1, Szymanski等人使用超低深度全基因组测序(ULP-WGS)分析血浆cfDNA,试图区分良性PN和MPNST,从而更快地检测恶性转化。美国国家癌症研究所(NCI)和圣路易斯华盛顿大学开展的这项多机构研究纳入了53例NF1患者。使用该技术,他们能够区分MPNST和PN,治疗前准确度为86%(特异性为91%,灵敏度为75%),连续分析准确度为89%(特异性为91%,灵敏度为83%)。研究者还提出了连续的cfDNA检测,因为血浆中的肿瘤分数水平与对治疗的应答和复发前的检测相关。他们的研究结果支持使用ULP-WGS进行cfDNA片段分析,有可能被开发为未来的生物标志物,用于MPNST的早期检测和治疗应答。
随着恶性肿瘤的cfDNA筛查在肿瘤科诊所变得普遍,遗传学服务提供者对cfDNA技术的了解可能变得至关重要。遗传学服务提供者可以与肿瘤学团队合作,帮助确定合适的检测对象,为患者提供教育,并协助结果解读。
皮肤神经纤维瘤
NF1患者易发生皮肤神经纤维瘤(CN),散在的、橡胶的、有蒂的或无蒂的结节,常为真色素或红斑。皮下神经纤维瘤(SCN)边界不清晰,常呈紫罗兰色。这些肿瘤直到儿童期晚期到青春期早期才开始爆发。它们有自限性生长,最常保持直径2厘米,但可引起疼痛、瘙痒和可见的毁容。最常见于躯干、手臂和面部,几乎没有恶变的可能。根除CN的唯一有效治疗方法包括物理切除或破坏肿瘤。如果正确实施,这些方法中的任何一种都可降低瘢痕形成或复发的风险。之前关于局部使用咪喹莫特、双氯芬酸和雷帕霉素的研究尚未导致FDA批准治疗。目前有几种新型疗法正在积极研究中,包括外用Mek抑制剂NFX-179(NFlection Therapeutics)、基于半抗原的免疫疗法diphenylcyprenone(DPCP;RXi Pharmaceuticals)和光敏剂5-氨基酮戊酸(Levulan Kerastick;DUSA Pharmaceuticals,SUN Pharma)的光动力疗法。
神经胶质瘤
神经胶质瘤是儿童和成人NF1患者中最常见的原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤,约占15%-20%。NF1患者的胶质瘤具有异质性,肿瘤位置、发病年龄、症状学、临床行为和分级均不同。恶性胶质瘤被认为发生在生命的后期,NF1相关的低级别胶质瘤(NF1-LGG)通常在儿童中被诊断,而NF1相关的高级别胶质瘤(NF1-HGG)通常在青少年和成人中被诊断。随着对胶质瘤的胚系基因检测和分子肿瘤DNA分析越来越多,对于疑似或确诊NF1的儿童和成人患者,需要考虑几项重要的基因检测和咨询。
儿童低级别胶质瘤(LGG)是儿童最常见的CNS肿瘤,约占所有儿童CNS肿瘤的40%-50%。在患有明显孤立性LGG,特别是视神经胶质瘤(OPG)的儿童中,NF1是最重要的危险因素。据估计,大约33%-60%的OPG患儿有NF1的潜在诊断,40%-66%的OPG是散发的。虽然肿瘤活检并未广泛用于儿童OPG,但NF1的胚系基因检测可作为其综合评估的一部分,以帮助制定治疗建议。
大约15%的NF1患儿患有OPG,平均诊断年龄为4岁半。与一般人群的OPG不同,NF1相关OPG(NF1-OPG)通常无症状且非进展性。他们可能不需要干预。然而,多达50%的NF1-OPG患儿会出现眼科和/或内分泌症状,包括视力丧失和性早熟,这可能需要治疗。由于NF1-OPG的不同性质,对于表现为明显孤立的OPG的儿童患者,应考虑与了解NF1的医疗保健提供者(如医学遗传学家)进行全面评估。在这些儿童中诊断NF1将显著影响其OPG治疗和监测的医疗管理。
与儿童NF1患者中OPGs的发生率增加相比,成人NF1患者更常发生非视神经胶质瘤。值得注意的是,Sellmer等人发现,在NF1成人患者队列中,约有4.3%(24/562)的患者被诊断为非视神经胶质瘤,这一比例比之前发表的高1.5-3倍。这些肿瘤大多数是无症状的,通过MRI发现,与NF1患儿的非视神经胶质瘤一样,这些胶质瘤主要位于后颅窝。
成人NF1患者的非视神经胶质瘤具有不同的组织学,但常被归类为HGG,并且与临床症状进展和较短的生存期相关。HGG是NF1成人患者死亡的最常见原因之一。由于HGG的进展性,有或没有NF1临床诊断的脑胶质瘤成人可能会接受分子肿瘤DNA分析,以帮助确定脑胶质瘤管理和选择治疗干预。此外,NF1相关胶质瘤的分子特征不仅使该人群接受新疗法,而且胶质瘤分子分析的增加提出了重要的基因检测和咨询考虑。在一般人群中,NF1是一种体细胞肿瘤抑制基因,许多散发性恶性肿瘤(包括散发性胶质瘤)中均发现了NF1的单倍体不足或缺失。因此,对明显散发的胶质瘤进行分析可能会发现不同等位基因频率的NF1变异,从而导致怀疑为NF1。然而,在明显孤立的胶质瘤中存在NF1变异本身并不足以诊断NF1患者,可能需要由NF1专科医师进行进一步评估,以评估患者是否正式符合诊断标准。遗传学提供者可以通过解读体细胞基因检测结果、与各家庭沟通结果信息、讨论NF1信息和诊断,以及协调和解读潜在的胚系基因检测和评估来协助这一过程。
化疗适用于进行性视力丧失:通常采用卡铂联合长春新碱治疗,但卡铂单药治疗、长春碱单药治疗以及贝伐珠单抗和伊立替康也被应用。放射可使继发性恶性肿瘤的风险增加3倍,应尽可能避免。如果眶后肿瘤逆行向视交叉生长,应强烈考虑摘除患眼。如果肿瘤扩散至对侧视神经,保守治疗可能导致双眼视力丧失,并失去最终治愈的机会。司美替尼目前正在2-21岁NF1患者中进行一项与标准化疗方案相比的非劣效性试验(NCT04166409)。在之前的2期试验中,40%的患者达到部分缓解,治疗2年无进展生存率为78%。NF1患者发生高级别胶质瘤的风险也增加约1倍,尤其是在成年期。
神经鞘瘤
神经鞘瘤是来源于颅神经和周围神经的髓鞘化雪旺细胞的良性神经鞘瘤。神经鞘瘤可发生于身体多个部位,然而,当发生颅内时,它们最常累及第VIII颅神经的前庭支,因此被称为VS。在大多数情况下,与SWN相关的神经鞘瘤在组织学上几乎与散发性神经鞘瘤难以区分。SWN相关神经鞘瘤中较一致的组织学特征包括旋涡状结构、黏液样改变以及神经水肿和/或浸润。尽管病灶内存在变异,但SWN相关神经鞘瘤通常具有免疫组织化学SMARCB1/INI1表达的嵌合缺失。具体而言,Caltabiano等人观察到10%-70%的SWN相关非前庭神经鞘瘤患者的神经鞘瘤中有SMARCB1/INI1表达。因此,免疫组化SMARCB1/INI1表达是SWN的可靠标志物,常用于确定孤立的神经鞘瘤是否更有可能与神经鞘瘤易感综合征相关。例外是与NF2-SWN相关的VS,其SMARCB1/INI1呈阳性。因此,SMARCB1/INI1的表达并不能用于NF2-SWN与其他形式的SWN的鉴别。
值得注意的是,外周或颅神经鞘瘤与混合型神经鞘瘤之间的差异,混合型神经鞘瘤是良性神经鞘肿瘤的一个子集,具有不止一种公认的神经鞘肿瘤亚型的特征。最常见的混合性神经鞘瘤是神经鞘瘤/神经束膜瘤,好发于四肢,表现为皮下或真皮肿块。组织学上,细胞表现为神经鞘瘤样形态,但肿瘤的结构类似于软组织神经束膜瘤。免疫组化显示,神经鞘瘤/神经束膜瘤混合性肿瘤S100和EMA阳性。混合型神经纤维瘤/神经鞘瘤常累及大的周围神经。分子上,神经纤维瘤/神经鞘瘤混合型肿瘤常观察到22号染色体单体。此外,在这些来自SWN患者的混合肿瘤中,已观察到频繁的ERBB2 PV。
神经鞘瘤形成的基因驱动因素是复杂的。NF2、SMARCB1和LZTR1是肿瘤抑制基因,可能影响调节重要细胞过程的常见细胞质信号级联,当这些基因中存在结构性或体细胞PV时,细胞过程发生改变,导致神经鞘瘤的发生。在NF2-SWN中,相关的神经鞘瘤通过肿瘤中NF2的双等位基因失活实现了Knudson的双重打击假说,杂合NF2变异作为常见的驱动变异,也可能存在于胚系中。相比之下,与SMARCB1-SWN和LZTR1-SWN相关的神经鞘瘤表现出“三事件、四打击”的过程,需要染色体22q上两个相关基因的双等位基因失活(图1)。由于PVs影响驱动基因(SMARCB1或LZTR1)和NF2的两个拷贝,因此这一特征模式可以确保神经鞘瘤确实与神经鞘瘤病相关。
传统上,这是通过驱动基因(SMARCB1或LZTR1)中的PV来完成的,PV代表第一个事件和第一次打击。在第一个事件的反式中,染色体22q部分缺失,代表了第2个事件以及第2次和第3次打击,因为缺失包括SMARCB1/LZTR1和NF2。第3个事件和第4次打击是NF2的自发PV,与SMARCB1或LZTR1的第1次打击变异顺式。
嵌合现象在肿瘤易感综合征中早已被认识,这增加了检测和诊断SWN疾病的复杂性。例如,在没有VS并且符合先前神经鞘瘤病(非NF2相关)诊断标准的患者中,NF2-SWN的嵌合体可能占24.8%-33%的新发病例。2020年,Evans等人利用高读取深度NGS对多代家系的初始患病家系成员进行了NF2-SWN基因检测。在59.7%的第一代病例中检测到嵌合型NF2变异。虽然这比之前发表的NF2-SWN内的嵌合率高得多,但值得注意的是,本研究专门评估了一名患结构性NF2-SWN儿童的父母。发病年龄似乎也是一个重要因素,只有21.7%的嵌合病患者在20岁以下诊断,而80.7%的嵌合病患者在60岁或以上就诊。重要的是,晚年出现双侧前庭神经鞘瘤(BVS)的患者患NF2-SWN的可能性较低,具体来说,大约25%的50岁以上BVS病例和大约50%的70岁以上BVS病例没有NF2-SWN的其他特征,更有可能是偶然发生的BVS,而不是由于潜在的NF2 PV。SMARCB1-SWN和LZTR1-SWN中嵌合体的频率尚未明确,但已知存在。
鉴于SWN的重叠表型谱,患有单侧前庭神经鞘瘤(UVS)的个体,无论是否有其他神经鞘瘤,都构成了诊断挑战。一名患者,患有UVS和另外两个与NF2-SWN相关的其他特征时,最常被诊断为嵌合型NF2-SWN,这种诊断最好通过对两个解剖上不同的肿瘤进行配对肿瘤正常匹配分析,以评估肿瘤中NF2的双等位基因失活。然而,当个体有明显孤立的UVS,而没有NF2-SWN的其他典型特征时,识别出胚系NF2或LZTR1变异的可能性同样为10%。
准确的诊断对于确定SWN患者的适当预后、筛查建议和治疗方案至关重要。SWN的基因检测策略见图2。对于SWN患者,肿瘤和唾液/血液配对检测最有可能提高诊断清晰度。Burns等人发现,与仅接受胚系检测的患者相比,接受血液和两个或更多肿瘤配对检测的患者的诊断几率要高13倍(p<0.01),而接受血液和一个肿瘤配对检测的患者的诊断几率要高6.5倍(p<0.01)。
在考虑对明显孤立的神经鞘瘤或脑膜瘤患者进行基因检测时,年龄是一个重要因素。具体来说,由于重要的临床意义和家族性疾病的可能性,诊断明显孤立的神经鞘瘤或脑膜瘤时年龄小于25岁的患者应进一步评估相关的肿瘤易感综合征。Pathmanaban等人发现,29%(44/153)的25岁之前孤立性神经鞘瘤患者被诊断为SWN,54%(34/63)的25岁之前孤立性脑膜瘤患者在已知的脑膜瘤易感基因中有结构性PV。在单发脑膜瘤患者中,40%(25/63)有NF2-SWN,14%(9/63)有SMARCE1或SUFU PV,这是与脑膜瘤易感性相关的另外两个基因。
大规模基因panel检测和外显子组/基因组测序作为常规基因检测的应用越来越多,这可能导致在没有提示SWN的个人或家族史的个体中,在SMARCB1和LZTR1中发现“偶然”的推测PV。由于SMARCB1与Coffin-Siris综合征和智力障碍相关,因此常被纳入智力障碍和自闭症基因panel中。由于SMARCB1与横纹肌样瘤易感综合征(非典型畸胎样/横纹肌样瘤)相关,因此也可能包括在大型癌症基因panels中。LZTR1与常染色体显性和常染色体隐性Noonan综合征相关,因此常被包括在RASopathy基因panels和许多其他基因panels中。这些人中很少(<1%)可能会发展成SWN,不建议进行监测。在这种情况下,遗传咨询至关重要,应以血液和肿瘤分子检测为指导,并解决疾病外显率和计划生育方面的问题。值得注意的是,与LZTR1-SWN相关的外显率被认为是40%-50%,而SMARCB1-SWN的外显率可能更高。
神经鞘瘤的分子特征可能识别出不同等位基因频率的变异,从而导致对SWN的怀疑。然而,SWN相关基因的变异,尤其是单个神经鞘瘤的变异本身并不足以诊断SWN患者。可能需要由SWN专科医师进行进一步评估,以评估患者是否正式符合诊断标准。遗传学提供者可以通过以下方式促进这一过程:解读体细胞基因检测结果、与各家庭沟通结果信息、讨论SWN信息和诊断,以及协调和解读潜在的胚系基因检测和评估。
前庭神经鞘瘤(VS)的治疗有两个可能相互冲突的目标:通过观察等待的方法尽可能长时间地保留听力,或者通过早期手术或放射干预防止脑干受压。另外,VEGF抑制剂贝伐单抗稳定了约50%患者的VS,缩小了约40%的肿瘤,并保留了86%患者的听力。最近的一项荟萃分析显示,11%的患者出现毒性反应,需要进行外科干预。诱导剂量为5-10 mg/kg,每2周给药2-3次,随后维持剂量为2.5-5 mg/kg,每4周给药1次是有效的,不良事件的风险低。其他正在进行临床试验的靶向药物包括EGFR拮抗剂厄洛替尼、mTOR抑制剂依维莫司、EGFR和HER2抑制剂拉帕替尼。靶向治疗的应答也是中等的,拉帕替尼使肿瘤体积最大缩小了24%,词语识别评分提高了30%。2017年对组蛋白去乙酰化酶抑制剂AR-42开展的一项试验因与疗效或毒性无关的原因而提前终止,结果显示,5例患VS和脑膜瘤的NF2患者的反应不一。正在进行中的试验正在研究FAK抑制剂GSK2256098(NCT02523014)、ALK和ROS1抑制剂克唑替尼(NCT04283669)、Mek抑制剂司美替尼(NCT03095248)和EGFR/HER2抑制剂来那替尼(NCT04374305)。
与散发性面神经瘤相比,NF2相关的面神经瘤在手术切除过程中更易损伤面神经,因为它们本质上更符合局部解剖结构。这是因为与NF2相关的VS实际上是由数百个独特的自发肿瘤形成的,每个肿瘤都有自己的微囊。与散发性VS相比,三叉神经和面神经麻痹在NF2中更常见,并且在SRS或显微切割VS后可导致高达20%的患者。所有方法,无论是切除、放疗还是保守观察,都有额外听力损失的风险。立体定向放射外科(SRS)对肿瘤具有良好的局部控制(5年PFS为75-100%),但由于CN VIII的直接放射毒性或辐射诱导的假性进展对神经的压迫,SRS也加速了听力损失。NF2患者在放疗后2-10年发生前庭恶性外周神经鞘瘤的风险为1%,但一旦发生这种诊断总是致命的,因此尽可能避免放疗。
脑膜瘤
脑膜瘤影响多达58%的NF2患者,其中80%位于颅内,20%位于脊柱中轴。95%以上的NF2相关肿瘤为WHO 1级。虽然远处复发很常见,但靶向放疗的5年局部控制率高达91%。较高级别(2级和3级)脑膜瘤在NF2患者中更常见,纤维母细胞和移行细胞组织学以及视神经位置也是如此。复发率与一般人群大致相同,治疗仍然是手术+/-放疗。
室管膜瘤
室管膜瘤通常与NF2相关,但目前并不被了解为NF1或神经鞘瘤病的主要特征。最近的研究提出了室管膜瘤风险增加与胚系LZTR1或NF1突变相关的可能性。NF2相关室管膜瘤通常起源于颈髓或颈髓交界。当出现时,超过一半的患者在诊断时表现为多发性。NF2相关的室管膜瘤表现为惰性生长,可以通过观察进行预期的治疗。只有大约20%的患者会出现症状,对于这些患者,手术可能是改善神经系统结局的单一而有效的治疗方法。不适合手术的患者可能从贝伐珠单抗中获益,而布加替尼和来那替尼正在通过泛NF2治疗性干预试验INTUITT-NF2(NCT04374305)进行临床试验。
NF1、NF2和神经鞘瘤病构成了神经纤维瘤病的多种肿瘤易感综合征。随着基因检测技术的进步,基于肿瘤的基因检测在NF1和SWN的诊断、治疗和风险分层中的应用越来越频繁。为NF1、SWN或相关肿瘤患者提供治疗时,应考虑重要的检测和遗传咨询。。虽然许多有前景的药物疗法正在研究中,以治疗良性NF肿瘤,但目前FDA批准的唯一治疗方法是司美替尼,用于NF1和有症状不可手术PN的儿童患者。


参考文献:
[1]Goetsch Weisman, Allison et al. “Neurofibromatosis- and schwannomatosis-associated tumors: Approaches to genetic testing and counseling considerations.” American journal of medical genetics. Part A vol. 191,10 (2023): 2467-2481. doi:10.1002/ajmg.a.63346
[2]Brown, Rebecca. “Management of Central and Peripheral Nervous System Tumors in Patients with Neurofibromatosis.” Current oncology reports vol. 25,12 (2023): 1409-1417. doi:10.1007/s11912-023-01451-z
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根据孟德尔遗传定律(亲子鉴定的理论基础),孩子身上的遗传物质一半来自于生物学父亲(简称“生父”),一半来自于生物学母亲(简称“生母”),每个基因座上的两个等位基因也分别来自生父和生母。DNA亲子鉴定就是根据科学技术将子女的DNA信息与父亲、母亲的DNA信息相比对,如果符合即是亲生关系,不符则非亲生。

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