新进展 | 新工具算法有助于遗传信息的临床解读

2024.03.25 责任编辑:陈醒 阅读量:38

尽管基因组测序在临床实践中的应用越来越普遍,但即使是在研究充分的疾病基因中,解读罕见的遗传突变仍然很困难。目前的预测模型算法对于解读这些突变是有用的,但它们很容易误将那些不会引起疾病的突变误分类,从而导致假阳性结果。德累斯顿马克斯·普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所(MPI-CBG)、德国德累斯顿系统生物学中心(CSBD)以及美国波士顿哈佛医学院的研究人员开发了一种名为“可干预基因突变解读(DeMAG)”的工具,并将其发表在《自然通讯》杂志上。
DeMAG是一个开源网络服务器(demag.org),提供对316个临床相关基因中所有潜在单个氨基酸突变可能产生的影响的解释。这些基因会导致已经有预防诊断和治疗方案的疾病。DeMAG为医疗专业人员提供了一个工具,使他们能够更准确地评估这些基因中突变的影响,从而降低假阳性率,减少被预测为致病性的良性突变。因此,该工具可以支持临床决策。
近年来,基因组测序的成本越来越低,技术也更加先进。这一方面使临床医生能够越来越多地利用测序进行诊断,同时也让科学家能够探索更多的研究假设。许多检测到的突变没有明确的临床解释。
突变是否引起疾病的不确定性可能会给患者带来压力,导致心理负担、发病率增加以及与欠诊和过度诊断相关的医疗费用。
虽然现有工具已经被用来预测这些变异的功能影响,但由于有限的临床数据,这些工具的性能存在偏差,使得在给定基因中区分致病(引起疾病)和良性(中性)变异变得困难,并经常导致将不引起疾病的突变误分类为致病性。
解决这些困难对于开发可靠的临床应用预测工具至关重要。
Agnes Toth-Petroczy的MPI-CBG研究小组与CSBD合作,与哈佛医学院布里格姆妇女医院遗传学部助理教授Christopher Cassa以及哈佛医学院生物医学信息学系研究助理Ivan Adzhubei合作,开发了一个统计模型和网络服务器DeMAG,能够在疾病基因的遗传突变解释方面达到高准确性。为了实现这一目标,研究人员精心选择了已知的致病性和良性突变来训练模型。
“我们使用临床和各种人群数据库,我们仅选择那些在多个提交者(如医生和遗传实验室)之间达成一致临床解释的突变(来自ClinVar),我们还包括来自目前人口数据库中代表不足的族群数据,如韩国或日本,以使其更具代表性和准确性。“ 费代里卡·卢皮诺(Federica Luppino)解释道,她是该研究论文的第一作者,也是托特-佩特罗奇(Toth-Petroczy)小组的博士生。
DeMAG包含一个新颖的特征,即“伙伴评分”,用于识别蛋白质中共享相同临床效果的氨基酸簇。
通过伙伴评分,DeMAG利用基于许多生物体基因组的进化信息以及最近人工智能(AI)革命的优势,利用由Google DeepMind开发的AlphaFold算法预测蛋白质的三维形状。
监督该研究的Agnes Toth-Petroczy总结道:“我们提供了一个基本框架,用于整合临床和蛋白质数据,以帮助评估突变的影响。希望我们的工具和网络服务器能够简化变异效果评估和临床决策。此外,新开发的功能可以应用于人类以外的其他基因和生物体。”
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DNA鉴定

根据孟德尔遗传定律(亲子鉴定的理论基础),孩子身上的遗传物质一半来自于生物学父亲(简称“生父”),一半来自于生物学母亲(简称“生母”),每个基因座上的两个等位基因也分别来自生父和生母。DNA亲子鉴定就是根据科学技术将子女的DNA信息与父亲、母亲的DNA信息相比对,如果符合即是亲生关系,不符则非亲生。

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