VEGF 抑制剂的使用会增加主动脉瘤和主动脉夹层的发生风险?

2024.03.15 责任编辑:陈醒 阅读量:54

血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)通路对肿瘤血管生成有多个治疗靶点,在 2004 年,美国 FDA 就批准了 VEGF 通路抑制剂(Vascular endothelial growth factor pathway inhibitors,VPIs)用于治疗恶性肿瘤。VPIs 有哪些副作用?VPIs 的使用与癌症患者哪些心血管事件的风险相关?今天分享一项关于 VEGF 抑制剂与主动脉瘤(AA)和主动脉夹层(AD)发生风险的研究。
研究设计
这篇文章是回顾性病例对照观察研究,数据来源是台湾的一个理赔数据库。符合条件的参与者年龄在 20 岁及以上,并且在 2012 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日期间被诊断为肾癌、肝癌、胃肠道癌或胰腺癌。入组日期被定义为第一次癌症诊断日期。病例为在入组日期至 2019 年 12 月 31 日期间在住院或急诊中被诊断为 AA 或 AD 的患者。对照组根据年龄、性别、癌症类型、入组日期和指数日期(即第一个 AA 或 AD 事件日期)(比例为 1:5)进行匹配。在入组日期和指数日期之间使用口服 VPIs(索拉非尼、舒尼替尼和培唑帕尼)。
研究结果
从这个患者库中共发现 1461 例 AA 和 AD,平均年龄 73 岁,其中女性 343 例(23.5%),男性 1118 例(76.5%),与 7198 例对照组相匹配;184 例(12.6%)被诊断为肾癌,444 例(30.4%)为肝癌,696 例(47.6%)为胃肠道癌,114 例(7.8%)为胰腺癌。
VPIs 的使用与 AA 和 AD 的风险之间的关系
VPIs 使用组中 AA 和 AD 的比例为 26.9%(182 例患者中 49 例),非使用组为 16.7%(8477 例患者中 1412 例)。未经调整的分析表明,VPIs 的使用与 AA 和 AD 的风险增加相关(未经调整的 OR=1.93;95%CI:1.37-2.72)。在校正了基线差异后,VPIs 的使用与 AA 和 AD 的风险之间的相关性仍然存在(aOR=2.00;95%CI:1.41-2.84)。亚组分析显示,风险的增加主要来自于 VPIs 相关的 AD(aOR=3.09;95%CI:1.77-5.39),而与 VPIs 使用相关的 AA 风险无显著增加(aOR=1.49;95%CI:0.91-2.45)。
不同风险窗口中 VPIs 使用与 AA 和 AD 风险之间的关联
与未使用 VPIs 的患者相比,在指数日期前 100 天内使用 VPIs 的患者发生 AA 和 AD 的风险增加(aOR,2.10;95% CI,1.40-3.15)。然而,在 101-365 天和 365 天以上的,使用 VPIs 的患者发生 AA 和 AD 的风险没有显著增加
表 2:不同风险窗口中 VPIs 使用与 AA 和 AD 风险之间的关联
VPIs 的累积使用与主动脉瘤和主动脉夹层之间的风险关系
根据 VPIs 处方在 AA 和 AD 病例及匹配对照中的分布情况,中位累积持续时间为 68 天,中位累积剂量为 61 个定义日剂量(DDD)。以累积持续时间和剂量的中位数作为临界点,评价 VPIs 相关 AA 和 AD 的剂量相关性。当考虑到 VPIs 累积使用时,持续时间为 68 天或以上与 AA 和 AD 的风险增加相关(aOR=2.64;95%CI:1.66-4.19)。此外,VPIs 累积剂量为 61 DDDs 或以上时与 AA 和 AD 风险增加相关(aOR=2.65;95%CI:1.66-4.23)。在 VPIs 相关 AD 的二次分析中观察到同样的结果,VPIs 使用和 AA 风险之间也发现了类似的趋势。
表 3:累积 VPIs 的使用与主动脉瘤和主动脉夹层的风险之间的关系
通过对 8659 名患者进行的病例对照研究发现,使用索拉非尼、舒尼替尼和培唑帕尼与癌症患者发生主动脉瘤和主动脉夹层的风险增加显著相关。基本上所有的风险都来自于主动脉夹层事件。研究结果显示,使用 VPIs 的患者应注意监测其发生主动脉瘤和主动脉夹层的潜在风险。作为一项回顾性观察性研究,VPIs 相关 AA 和 AD 的确切机制和危险因素有待进一步研究。
VEGF 抑制剂常见不良反应
抗血管生成靶向药物常见的不良反应包括出血、高血压、腹泻、蛋白尿、伤口愈合延缓、血栓、胃肠道瘘管或穿孔等
本篇文章中所使用的三种药物常见的不良反应还包括腹泻、厌食、恶心、呕吐、便秘、疼痛 (包括口痛、腹痛、骨痛、头痛)、发热、体重减轻、乏力、脱发、感染、皮疹和手足皮肤反应等
舒尼替尼还可能引起如肝毒性 (可表现为尿色深、疲劳、无饥饿感、大便色浅、皮肤或眼睛发黄)、左心室功能障碍、QT 间期延长等较为严重的副作用;培唑帕尼还可能会导致短暂性脑缺血发作、缺血性脑卒中、心肌缺血、心肌和脑梗塞、心功能不全等。在使用此类药物时需要严密监测其可能出现的不良反应。
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根据孟德尔遗传定律(亲子鉴定的理论基础),孩子身上的遗传物质一半来自于生物学父亲(简称“生父”),一半来自于生物学母亲(简称“生母”),每个基因座上的两个等位基因也分别来自生父和生母。DNA亲子鉴定就是根据科学技术将子女的DNA信息与父亲、母亲的DNA信息相比对,如果符合即是亲生关系,不符则非亲生。

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