拒绝「一刀切」,基因检测何时助力国内乳腺癌筛查?

2024.03.13 责任编辑:陈醒 阅读量:134

乳腺癌已经成为严重威胁女性健康最常见的恶性肿瘤。乳腺癌筛查是通过有效、简便、经济的乳腺检查方法,对无症状女性开展筛查,以期早期发现、早期诊断及早期治疗,最终降低乳腺癌的病死率,是针对无症状患者的一种早诊措施。
Tips:乳腺癌常见筛查的方法    
乳腺癌知识宣教、乳腺自我检查(breast self- examination,BSE)、临床乳腺查体(clinical breast examination,CBE)以及乳腺影像检查(包括乳腺超声、乳腺 X 线检查以及乳腺 MRI  成像)。随着基因检测技术和信息处理技术的飞速发展,近几年全球开始基于基因检测的遗传评估数据建立乳腺癌风险预测模型对乳腺癌的高风险人群进行筛查。
INTRODUCTION 研究背景
基于人群的筛查方法在乳腺癌早期筛查中发挥着重要作用,采用此类筛查方案后,乳腺癌死亡率有所下降。但是这种简单的「一刀切」的检查方法也造成了医疗资源的较大浪费和社会人力负担的加重。有越来越多的证据表明,针对风险的筛查可以改善成本效益效益-危害之间的平衡,从而为个性化筛查、筛查截止年龄和筛查时间间隔提供依据。
其中,基因检测技术发挥了重要作用。除常见的中危/高危基因突变外,乳腺癌的发生发展还受非常多致癌突变基因表达的影响。PRS 将这些信息合并为遗传疾病易感性的单一指标。
乳腺癌 PRS 为风险个体化监测提供了机会,但关于 PRS 对识别高危女性进行基于人群的分层筛查的影响的证据有限。研究发现,与乳腺癌 PRS 为平均值的个体相比,高 PRS 使乳腺癌风险增加高达 3 至 5 倍,终生风险超过 30%。虽然我们确定 PRS 和乳腺癌致病风险强相关,但通过 PRS 评分对高风险妇女进行分层筛查的证据有限。
DESIGN研究设计
芬兰是世界上高度发达的国家,开展了一项长期对 50 ~ 69 岁的所有女性每年 2 次的免费体检项目。研究者将芬兰女性的乳腺癌筛查数据和基因检测数据相互结合就可以评估 PRS 在乳腺癌筛查发挥的作用。
本次研究的风险评估方法包括 3 个:
PRS
常见乳腺癌致病基因突变(PVs)
乳腺癌家族史(FH)。
PRS 是基于 PRS-CS 软件进行的评分,而 PRS-CS 软件是从 FinnGen(芬兰基因研究,是芬兰前瞻性流行病学队列、基于疾病的队列以及与全国健康登记处相连的医院生物库的集合)中独立出的大型全基因组关联研究的汇总统计软件。
PRS 包括 1079089 个突变体全基因检测结果综合评估后分为 3 层:高 PRS 风险(超过 90%);低 PRS 风险(低于 10%);中 PRS 风险(10%-90%)。
乳腺癌 PVs 是根据北欧人群基因特征,选择 CHEK2 c.1100delC、CHEK2 c.319+2T>A 和 PALB2 c.1592delT 作为乳腺癌常见 PV 位点。
乳腺癌 FH 是指筛选的人群父母死亡原因或直系亲属已诊断为乳腺癌。
研究入组 117252 名参加乳腺癌筛查的芬兰女性,并筛查年龄之前(<50)、筛查年龄阶段(50-69)、筛查年龄之后(>69)进行年龄分层以评估 PRS、常见乳腺癌 PVs、FH 在各年龄组中的表现。在 117252 名妇女中,共观察到 11556 例乳腺癌病例,其中 10570 例(91.6%)为浸润性乳腺癌,974 例(8.4%)为原位乳腺癌,1453 名在筛查开始前已患乳腺癌的妇女被排除。
RESULT 研究结果
通过 FinnGen 与乳腺癌大规模筛查登记系统对比后,结果显示,无论是 PRS(图 A)、PVs(图 B)、FH(图 C)、PRS+ PVs(图 D+E)、PRS+FH(图 F+H)均展示出其与乳腺癌发病风险相关联的关系。PRS+PVs+FH 的 HR 随年龄增加而降低,并且这种关联性与筛查年龄之前的乳腺癌发病相关性更高。
图 2.PRS 单独或联合 PVs、FH 的风险评估数据;来源文章截图
通过对 2% 乳腺癌发病率观察发现,高风险 PRS 患者在 42.8 岁就已经达到 2% 发病率,而低 PRS 患者直到 20 年后 61.8 岁才达到,而对高 PVs 和高 FH 患者群也发现 42 岁左右达到 2% 发病率。
通过对 X 光筛查出的乳腺癌人群(PPV)结果与三个风险因素对比后结果显示,PPV 随着 PRS、PVs、FH 风险增加(图 A-C),PRS 高的女性在筛查结果呈阳性后更有可能被诊断为乳腺癌,PRS 高风险与低风险乳腺癌筛查发病率分别为 39.5%(95% CI, 37.6 ~ 41.5)VS 12.7%(95% CI,11.0-14.6)。将 PRS 与 PVs 或 FH 风险相结合使 PPV 发生风险更高(图 G-H),PPV 发生风险可增加 45% ~ 50%。
高 PRS 还增加了乳腺癌筛查间隔期的发病风险,高 PRS 的人群 50 岁疾病筛查发病风险 HR 3.09(95% CI,2.38 -4.03),筛查间期发病风险 2.78(95% CI,2.00-3.86)。这也提示,高 PRS 且筛查结果为阴性的女性罹患间期乳腺癌的风险较高,在下一次筛查中筛查出癌症的风险也较高。例如,在 50 岁时,PRS >90% 的间期乳腺癌累积发病率在 1 年为 0.3%(95% CI,0.2-0.5),2 年为 0.7%(95% CI,0.5-0.9)。PRS 10%-90% 的相应累积发病率要低得多,1 年为 0.1%(95% CI,0.1-0.1),2 年为 0.2%(95% CI,0.2-0.3)。
CONCLUSION 研究结论
既往的前瞻性和回顾性观察性研究评估了乳腺癌 PRS 在分层筛查中的潜在作用,已获得了成本效益模型的支持证据。本次研究在真实世界中的大数据分析技术背景下对 PRS 与乳腺癌检出率、检查间期乳腺癌发病风险之间进行了相关性分析。
研究的 PRS 采用高通量的全基因组评分分层,大型 FinnGen 研究将基因型与包含 27 年乳腺癌筛查数据和 FCR 中长达 66 年随访数据的全国登记系统进行综合交叉比对分析。结果发现,PRS、常见乳腺癌 PVs、FH 均与女性乳腺癌发病风险密切相关,且三者危险因素可相互补充。详细结论如下:
① 高 PRS 展现出与乳腺癌筛选确切的关联性,PRS 高的女性在筛查阳性后更有可能被诊断为乳腺癌,而不增加乳腺良性病变的检出率。
② PRS 高且筛查阴性的女性患间期乳腺癌的风险增加,且下一次筛查检出癌症的风险增加,表明 PRS 高的女性可以从更频繁的筛查中获益。
③ 在筛查年龄前进行的 PRS 影响评估也表明,PRS 高的女性可以从更早开始筛查中获益。
总结
本研究证明了乳腺癌 PRS 单独以及联合 FH 和 PVs 用于风险分层筛查的有效性。
需要说明的是,因为欧美人群与东亚人群的人种差异,PRS、常见乳腺癌 PVs 只能针对特定人群。例如我们常见的乳腺癌致病基因 BRCA1、BRCA2 在芬兰的人群中较为罕见,因而常见乳腺癌 PVs 并不包含 BRCA1、BRCA2。
另外根据最新版的美国国家癌症综合网络(NCCN)乳腺癌筛查与诊断(2023.V3)意见,对于 PRS 尚仅推荐用于临床研究。
根据《中国女性乳腺癌筛查指南(2022 年版)》推荐意见:目前国外通用的乳腺癌风险预测模型,均缺乏中国人群的数据;因此更没有基于基因检测的遗传评估数据。由于人种的差异,国外模型不完全适合中国人群。国内常见乳腺癌 PVs 为:BRCA1、BRCA2、CDH1、PALB2、PTEN 和 TP53。

参考文献

[1] Mars N, Kerminen S, Tamlander M, Pirinen M, Jakkula E, Aaltonen K, Meretoja T, Heinävaara S, Widén E, Ripatti S; FinnGen. Comprehensive Inherited Risk Estimation for Risk-Based Breast Cancer Screening in Women. J Clin Oncol. 2024 Feb 29:JCO2300295.NCCN. Breast Cancer Screening and Diagnosis(2023.V3)
[2] 中国研究型医院学会乳腺专业委员会中国女性乳腺癌筛查指南制定专家组. 中国女性乳腺癌筛查指南(2022 年版)[J]. 中国研究型医院,2022,9(2):6-13.



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