文献分享 | Nat. Med.:cfDNA甲基化分析用于早期子痫前期预测

2024.03.11 责任编辑:陈醒 阅读量:48

子痫前期(PE)是一种非常普遍和严重的妊娠并发症,也是全世界围产期死亡率和发病率的主要原因。根据出现子痫症状的时间来区分,有两种PE类型:在妊娠34周之前有子痫症状的是早发型PE,34周之后的是晚发型PE,两者的结果不相同。因此,尽早识别有风险的孕妇对降低PE的发病风险至关重要。目前所用的方法对识别有早期PE风险的妊娠并不理想,因此,需要研究新的,更好的PE筛选试验。
 PE的发病机制尚不完全清楚,但胎盘在病理生理中起着至关重要的作用,致病过程可能开始于妊娠早期,远早于临床表现。虽然通过绒毛膜取样在妊娠早期对胎盘进行表型分析是可行的,但这种方法具有侵入性,且存在流产风险,极大地阻碍了其作为筛查工具的应用。之前已经有研究表明,母体血浆中胎盘来源的cell-free DNA(cfDNA)不仅反映了胎盘基因型,还保留了起源细胞的表观遗传信息,包括核小体位置和DNA甲基化(DNAme)。最近的研究表明,cfDNA特征或cfRNA表达可用于妊娠早期和中期的PE风险分析。因此,本研究探索是否可以利用DNAme变化来预测孕妇PE的发展,并利用这一信息来进行症状前PE检测和干预。
 本研究从鲁汶大学医院收集了498例PE患者以及和胎龄匹配的对照组的所有外周血样本和胎盘组织样本。将来自胎盘组织的基因组DNA剪切到所需的片段长度,处理后的DNA片段和从外周血中提取的cfDNA用亚硫酸氢盐转化,之后进行DNA文库的制备。
1.与PE相关的cfDNA甲基化(cfDNAme)变化
 cfDNA在PE患者和对照组之间存在显著差异,PE患者的cfDNA浓度较高,胎儿分数较低,片段较小。亚硫酸氢盐测序结果显示这些cfDNA样本的甲基化分析显示了广泛的差异,PE患者的甲基化程度明显降低,这在胎盘的甲基化区域尤为突出,与观察到的胎儿分数降低一致(图1)。除胎儿分数变化外的cfDNAme变化,检测到的变化主要归因于5mC的变化。
与外周血中提取的cfDNA相比,在胎盘来源的DNA中检测到的cfDNAme变化更明显,而胎盘和血液中显示相似差异甲基化的区域为1.56%。cfDNAme的变化主要发生在与发育相关的本体基因附近(图1),包括那些与滋养细胞分化、胎盘血管形成和胎盘成熟有关的基因。
2.通过cfDNAme分析识别PE
为了评估cfDNAme是否足以将PE与未受影响的对照组区分开来,作者团队使用弹性网络正则化回归方法将PE与对照妊娠区分开来,结果显示,该方法具有良好的性能(AUC = 0.979)(图2)
3.在症状前通过cfDNAme变化预测PE
 作者团队利用在妊娠的前三个月采集的cfDNA样本,评估在PE临床表现之前是否也可以观察到cfDNAme的变化。他们发现,病例组和对照组的cfDNA在浓度和片段大小上没有显著差异。同时,他们发现这些cfDNA样本的甲基化分析显示,779和2009个区域分别表现出显著的cfDNA低甲基化和高甲基化。作者团队建立了一个新的模型,使用cfDNAme在妊娠早期区分PE患者和对照组,交叉验证分析的总AUC为0.766,表明cfDNAme分析可以识别妊娠早期发生PE的风险(图3)
4.预测PE的cfDNAme来源
 为了更好地理解这些cfDNAme信号的来源,作者团队对有助于区分PE患者和对照组的排名靠前的区域进行了无监督分层聚类分析,在胎盘绒毛膜绒毛组织中,特别是滋养细胞甲基化明显,说明有一些预测PE的cfDNAme变化来源于滋养细胞。综上所述,本研究证明早发性PE与母亲血浆中cfDNAme的变化有关,无论是在疾病表现期间还是在妊娠早期,此外,作者团队开发了一个模型用来识别cfDNAme的高危妊娠,最后在一个独立的队列中验证了这个模型。
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DNA鉴定

根据孟德尔遗传定律(亲子鉴定的理论基础),孩子身上的遗传物质一半来自于生物学父亲(简称“生父”),一半来自于生物学母亲(简称“生母”),每个基因座上的两个等位基因也分别来自生父和生母。DNA亲子鉴定就是根据科学技术将子女的DNA信息与父亲、母亲的DNA信息相比对,如果符合即是亲生关系,不符则非亲生。

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