病理检测误诊子宫内膜间质肉瘤,基因检测辅助确诊罕见原发性宫颈血管肉瘤

2024.03.05 责任编辑:陈醒 阅读量:119

原发性血管肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤,起源于内皮细胞。这些肉瘤可发生在身体的任何部位,且预后不良。其常见于老年白人男性的皮肤中,特别是头部和颈部区域。原发性宫颈血管肉瘤极为罕见。迄今为止,这种疾病全球仅报告了两例。该疾病的镜下诊断十分困难,免疫组化和基因检测有助于区分。本文报告了一个近期病例,该患者在术前被认为是高级别子宫内膜间质肉瘤。一名 35 岁女性因阴道出血和宫颈糜烂就诊。考虑为累及宫颈的高级别子宫内膜间质肉瘤,进行改良根治性子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术和前哨淋巴结切除术。通过荧光原位杂交(FISH)对YWHAE基因进行易位融合诊断,检测结果为阴性,排除YWHAE易位的高级别子宫内膜间质肉瘤。最终确诊原发性宫颈血管肉瘤。原发性宫颈血管肉瘤很少见,妇科病理学家对其了解不多,容易出现误诊。免疫组化和基因检测有助于确诊。
背 景
血管肉瘤是一种罕见的恶性软组织肿瘤,具有高度侵袭性和内皮源性,占所有软组织肉瘤的 1% 不到。通常认为辐射暴露、慢性淋巴水肿、外毒素和家族癌症综合征是血管肉瘤相关的最重要的危险因素。该疾病通常发生在老年白人男性中,主要影响头部和颈部区域的皮肤,一般表现为瘀伤或丘疹。软组织、乳房、肝脏、脾脏和骨骼也可能受到影响。血管肉瘤的诊断很困难,因为其病理特征差异很大。免疫组化(IHC)分析和基因检测有助于确诊。子宫广泛切除术通常认为是首选治疗方法。此外还建议采用大剂量、大视野的辅助放疗,以降低复发风险。尽管如此,血管肉瘤的局部复发和转移率仍然较高,预后普遍较差,中位生存期为 7 个月。
血管肉瘤起源于血管内皮细胞,理论上可发生于任何组织或器官。然而,起源于子宫颈的原发性血管肉瘤很少见。研究人员使用PubMed、Google Scholar、Embase和Web of Science作为主要搜索引擎,并将“子宫颈肿瘤”、“血管肉瘤”和“原发性肿瘤”等MESH术语与相关关键词结合以强化搜索。据研究人员所知,既往文献仅报道了两例宫颈原发性血管肉瘤,本文报告了第三例,该患者的术前检查被误认为是高级别子宫内膜间质肉瘤。
★病 例★
患者女,35 岁,因阴道流血 6 个月、宫颈阴道表面糜烂就诊于四川大学华西第二医院,患者没有其它症状或体征。患者有流产史,她的母亲患有卵巢癌。无生育史、接触辐射或化学品史、恶性肿瘤史、使用宫内节育器史或其它手术史。门诊巴氏试验和人乳头瘤病毒(HPV)检测均为阴性。阴道镜检查显示后唇(即子宫颈后缘)有2型转化区和溃疡,怀疑为低级别鳞状上皮内病变。
患者在门诊接受了宫颈活检和宫颈环形电切术(LEEP)。病理提示病变为梭形细胞恶性肿瘤,倾向于高级别子宫内膜间质肉瘤(HG-ESS)。盆腔磁共振成像(MRI)显示子宫左前壁有异常信号。PET-CT扫描显示子宫颈后壁有 1.6cm×1.1cm×0.9cm 的高FDG摄取结节样区域,子宫左前壁有 1.0cm×0.8cm 片状高FDG摄取区域,提示存在肿瘤病变。双侧附件正常,未见异常淋巴结。结合患者的临床特征、病理及影像学特点,考虑病变可能为累及宫颈的子宫内膜间质肉瘤。随后患者被收治入院。患者的其余实验室和影像学检查均正常,包括血清肿瘤标志物。体检未发现其他异常。
根据上述情况,术前诊断为宫颈恶性梭形细胞瘤,不能排除子宫内膜间质肉瘤。因此,改良根治性子宫切除术采用双侧输卵管卵巢切除术和前哨淋巴结切除术。术中快速冰冻切片显示,切除淋巴结内未观察到转移性肿瘤细胞。令人惊讶的是,结合IHC分析和基因检测,术后病理检查报告原发性宫颈血管肉瘤合并子宫肌瘤。这个意想不到的术后病理诊断引发了研究人员的深刻反思。
最初的宫颈活检是在后唇(6至8点钟位置)、前唇(12点钟位置)和宫颈管上进行的。后唇标本结果显示为梭形细胞恶性肿瘤。IHC检测结果如下:FH、cyclinD1 P53、P16、CD10、Vim均为阳性,Ki67指数为 25%。其它标记物包括SMA、calponin、Des、CK-P、EMA和caldesmon染色均为阴性。前唇和宫颈管标本未发现肿瘤细胞。LEEP术后的宫颈标本显示为梭形细胞恶性肿瘤,伴有坏死和溃疡。IHC分析显示 CD10、cyclinD1、SMA、Des、calponin和BRg1均呈阳性。Ki67指数为 40-50%。Caldesmon、BCOR、TRK、ALK、CD117、CD34、β-catenin和S-100均为阴性。
子宫切除术后,对子宫进行了解剖检查。从大体上看,子宫颈因手术疤痕而增大。子宫左前壁可见一直径 1 cm的肿块。子宫内膜和宫颈管大体正常(图1)。阴道或附件未见明显异常。显微镜下观察结果显示,肿瘤仅限于子宫颈,为宫颈梭形细胞恶性肿瘤(图2A、B)。IHC分析显示激素受体均为阴性。肌细胞生成素、CAM5.2、E-钙粘蛋白和D2-40均为阴性。CD34、CD31、ERG、CK7和Fil-1呈阳性。
将所有免疫组化染色结果结合在一起:激素受体染色阴性、Caldesmon和BCOR染色阴性、CD10和细胞周期蛋白D1染色局灶性阳性,可能有助于排除平滑肌肉瘤和HG-ESS的可能性。荧光原位杂交(FISH)基因检测结果显示,在HG-ESS中始终可检测到的YWHAE易位呈阴性(图3)。FOS/FOSB融合也呈阴性,排除了假性肌源性血管内皮瘤(PMH)的诊断可能。
综合所有结果,患者的最终诊断为FIGO(国际妇产科联合会)IB1期原发性宫颈血管肉瘤(2018年FIGO宫颈癌分期分类)
。患者随后转诊至肿瘤科,考虑进行术后辅助放疗。患者术后出现尿潴留,术后 10 天成功拔除导尿管。研究人员对患者进行了 3 个月的随访,患者全身情况良好,实验室及影像学检查未见明显异常。进一步的治疗和监测正在进行中。
血管肉瘤是一种罕见的癌症,形成于血管和淋巴管内壁,可能发生在身体的任何部位。一般发生于头颈部皮肤。很少出现在身体其它部位的皮肤,例如乳房或更深的组织(肝脏、脾脏和心脏)。起源于女性生殖器官的血管肉瘤患者极为罕见,其中大多数有妇科肿瘤放疗史。据研究人员所知,迄今为止仅报道了 80 例女性生殖器官内原发性血管肉瘤病例。其中,只有两例报告原发性子宫颈血管肉瘤,其中肿瘤起源于子宫颈血管内壁,没有诸如放疗的危险因素。
由于文献有限,人们对宫颈原发性血管肉瘤知之甚少。既往案例总结于表1。通过回顾病例报告,研究人员发现原发性宫颈血管肉瘤的临床特征各不相同。结合研究人员的临床经验,所有患者均以阴道出血或分泌物为主要症状,与常见的宫颈癌相似。此外,宫颈涂片对发现内皮源性肿瘤细胞不敏感。影像学检查也具有非特异性。诊断需要宫颈活检。
血管肉瘤浸润性生长,缺少包膜或将恶性组织与正常组织分开的明显边界。在光学显微镜下,血管肉瘤可能被识别为异常、多形性和恶性的内皮细胞,其形状可以是球形、多边形、梭形甚至上皮样。它可以沿着预先存在的血管通道、窦状小管或海绵状区域生长。在高级别病变中,异常细胞会呈多层生长,并在动脉腔内形成乳头状突起,而不是形成单层内皮细胞。它们似乎具有较高的有丝分裂和非典型细胞比例,很难与黑色素瘤区分开来。
免疫组化上,血管肉瘤起源于血管内皮细胞,表达血管性血友病因子、CD31和CD34等内皮标志物。此外,UEA1和血管内皮生长因子(VEGF)也可能表达。Shah等人报道的病例显示,这是一种由梭形细胞和上皮样细胞组成的恶性血管瘤,在肿瘤的发展过程中形成了血管通路。此外,肿瘤细胞表现出有丝分裂活性并有局灶坏死。免疫组化显示肿瘤细胞中CD31和CD34呈弥漫性胞质阳性。在本文病例中还进行了CD31和CD34检测,并且肿瘤细胞IHC染色结果呈阳性。
HG-ESS是必要的鉴别诊断。在本文病例中,患者的术前诊断为累及宫颈的HG-ESS。HG-ESS和宫颈血管肉瘤具有相似的临床体征和症状。HG-ESS患者通常表现为阴道异常出血、子宫体增大或盆腔肿块。HG-ESS的免疫组化表型和分子特征可为临床医生和病理学家提供一些提示。显微镜下,HG-ESS主要由高级别圆形细胞组成,偶尔含有低级别梭形细胞成分和有丝分裂活性(每 10 个高倍镜视野下有 10 个)。通常情况下坏死是明显的。HG-ESS通常表现为CD10、雌激素受体和孕激素受体阴性,但弥漫性细胞周期蛋白D1免疫反应性强(>70%细胞核)。若IHC结果存在强烈且弥漫的BCOR表达,也可高度提示为HG-ESS。由于HG-ESS通常携带因t(10; 17)(q22; p13)易位导致的YWHAE-NUTM2融合,可用于与其它妇科肿瘤进行鉴别诊断。PMH(假性肌源性血管内皮瘤)始终携带FOS/FOSB融合,可用于排除PMH。
原发性宫颈血管肉瘤的治疗缺乏循证指南。手术、化疗和放疗的任何组合都可用于这种疾病的治疗。对于局限性血管肉瘤,彻底切除的根治性手术是首选治疗方法。由于血管肉瘤具有侵袭性和多灶性,因此很难实现阴性切缘,建议采用大范围切除。因此,切缘足够大的根治性子宫切除术可能是治疗原发性宫颈血管肉瘤的首选方案。由于既往病例报告该疾病有淋巴结转移,因此可能需要进行盆腔淋巴结切除术以进行综合评估。在本文病例中,进行了改良根治性子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术和前哨淋巴结切除术。研究人员注意到手术切缘可能不够大,因为术前病变被认为是高级别子宫内膜间质肉瘤。因此建议患者进行术后辅助放疗,其中部分原因是为了弥补手术范围不足的可能带来的影响。根据先前的研究,对切缘狭窄或涉及病理特征的患者进行放疗可能会改善长期生存。有研究建议术后常规应用大剂量(>50 Gy)、大面积的放疗。至于辅助化疗,蒽环类、异环磷酰胺和紫杉烷类已被用于血管肉瘤的辅助化疗方案,并且似乎有益。既往病例中的患者每周接受一次紫杉醇治疗,但未进行放疗。然而,根据研究人员所在机构肿瘤学家的评估,本文患者未接受辅助化疗。
总之,原发性宫颈血管肉瘤是一种极其罕见的癌症,需要仔细诊断和治疗。阴道出血是主要症状,但巴氏试验不能有效筛查这种疾病。宫颈活检和适当的免疫组织化学标记物(例如CD31)对于准确诊断至关重要。与其它妇科肉瘤(例如HG-ESS和PMH)的鉴别诊断对于确保正确治疗至关重要。可产生广泛切缘的手术切除是主要治疗选择,根据具体情况可考虑辅助放疗和化疗。对于医生来说,了解这种罕见的宫颈肿瘤病理类型并将其与其它软组织肉瘤(特别是HG-ESS)进行区分非常重要。需要进一步的研究来建立原发性宫颈血管肉瘤治疗的循证指南。
结 论
根据本文病例和现有文献,建议妇科肿瘤学家和病理学家熟悉原发性宫颈血管肉瘤的临床特征和诊断方法。提高对这种罕见疾病的认识和了解,这将有助于早期发现、准确诊断和适当治疗。考虑到报告病例数量有限且缺乏标准治疗方法,应行进一步研究,制定治疗这种疾病的循证指南。多学科医疗专业人员之间(包括外科医生、放疗肿瘤学家和肿瘤内科医生)的合作,对于原发性宫颈血管肉瘤患者全面和个性化的治疗至关重要。

参考文献:
Yuelin Song, Ruizhe Li, Lifei Wang & Hongjing Wang (2024) Case Report: A Rare Case of Primary Angiosarcoma of the Cervix with a Literature Review, International Journal of Women's Health, 16:, 265-271, DOI: 10.2147/IJWH.S439583


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