推荐晚期罕见胸部肿瘤进行NGS多基因检测,三成患者获得匹配治疗机会

2024.03.01 责任编辑:陈醒 阅读量:120

Arcagen(NCT02834884)是一项欧洲前瞻性研究,旨在确定罕见癌症的分子图谱,以指导治疗。本研究呈现了罕见胸部肿瘤队列的数据。对晚期胸膜间皮瘤(PM)或胸腺上皮肿瘤(TET)患者的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)或血浆样本进行了 NGS 大 panel 基因检测 [>300 个基因、肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)状态] 。EORTC 分子肿瘤专家委员会(MTB)向患者推荐生物标志物指导的治疗。2019 年 7 月至 2022 年 5 月期间从 8 个国家招募的 102 例患者可评估,包括 56 例 PM和46 例 TET(23 例胸腺瘤,23 例胸腺癌)。70 例 FFPE 样本(42 例 PM,28 例 TET)和 32 例 ctDNA 样本(14 例 PM,18 例 TET)进行了分子检测,中位周转时间为收到样本后 8 天。在 66/102 例患者(65%;79% PM,48% TET)中检测到相关分子变异,包括 51/70 例 FFPE 样本(73%;90% PM,46% TET)和 15/32 例血浆样本(47%;43% PM,50% TET)。变异频率最高的基因是:PM 中 CDKN2A/B、BAP1、MTAP 和 TET 中TP53、CDKN2A/B、SETD2。TMB 较低(平均 3.2 Muts/MB),2 例 PM MSI-H。MTB 向 32 例患者推荐了分子指导的治疗,包括 17 例 PM 和 15 例 TET(75% 临床试验选择,22% 超适应症或同情用药,3% 早期用药计划)。分子检测和MTB讨论对于罕见胸部癌症患者是可行的,使30%的患者能够扩大治疗选择。
研究背景
胸膜间皮瘤(PM)和胸腺上皮肿瘤(TET)是罕见的侵袭性胸部恶性肿瘤。全球每年有 30000 例新发 PM 病例,欧洲的年发病率为 <1/100000。其与石棉暴露有关,临床发病发生在数十年的潜伏期后。主要分为三种组织学亚型——上皮样、肉瘤样和双相,这对预后和治疗很重要。最新的治疗方案包括与靶向 PD-(L)1 和 CTLA-4 的联合免疫疗法以及抗血管生成药物,使不可切除的 PM 患者的中位总生存期最长达 1.5 年。然而,进展后,缺乏有效的治疗方案。TET(包括胸腺瘤和胸腺癌)的全球年发病率为1.3-3.2/100万。胸腺瘤分为不同亚型,肿瘤分期和切除状态是重要的预后因素。多模式治疗(包括放疗、手术和化疗)是疾病控制的关键。多靶点酪氨酸激酶抑制剂、生物制剂和免疫疗法可能在转移性复发性环境中发挥作用,但缺乏有效的预测性生物标志物。这些疾病的低发病率阻碍了新治疗策略随机试验的进行。罕见癌症在基因组分析计划中也很少见。所有这些因素导致缺乏 PM 和 TET 靶向疗法。
Arcagen 是一项欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)-SPECTA 多队列和多中心前瞻性研究,旨在对欧洲罕见癌症患者进行基因检测,并与分子肿瘤专家委员会(MTB)相关,为患者推荐治疗。本研究呈现了罕见胸部恶性肿瘤队列的初步结果。
研究结果
队列特征
2019 年 7 月至 2022 年 5 月期间,共纳入了来自 8 个不同国家的 122 例患者。102 例患者(84%)可评估,有足够的样本进行分子检测,包括 56 例 PM 和 46 例 TET(23 例胸腺癌和 23 例胸腺瘤)。表1总结了患者和疾病特征。研究入组时,PM 患者的年龄大于 TET(分别为 72 岁和 60 岁)。PM 患者中男性占比较高(79%),TET 队列中女性占比较高(54.3%)。58%的患者接触过烟草(61% PM,54% TET)。包括所有 PM 和胸腺瘤组织学亚型。MTB 讨论时,大多数患者为晚期经治患者(既往接受过≤ 5 线治疗)(表1)。
样本分析
图1 描述了样本流程和液体活检原因。考虑所有肿瘤类型,PM分子检测包括42例(75%)福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织样本和14例(25%)液体活检样本,TET分子检测包括28例(61%)组织样本和18 例(39%)液体活检样本。液体活检的主要原因是FFPE质量差(19例,60%),没有足够的FFPE(22%)或FFPE材料超过2年(18%)。两种检测从每个中心采集样本到分子报告的中位周转时间(TAT)为8天。
基因检测结果和MTB推荐
图2 展现了每种癌症类型中 20 个最常见的变异。102 例患者中有 66 例(65%)检测到相关分子变异。需要注意的是,未检测到ESMO分子靶点临床可操作性量表(ESCAT)1 级或 2 级分子靶点。图1总结了MTB推荐。

胸膜间皮瘤
总体而言,79% 的 PM 患者(n = 44)至少存在一个分子变异。MP 中最常见的变异是 CDKN2A/B 缺失或重排、BAP1 和 NF2 单核苷酸变异(SNV)或缺失、MTAP 缺失和TP53 SNV。FFPE的检出率更高,42个样本中有38个(90%)检出变异,而14个血浆样本中只有6个(43%)检出变异。肿瘤突变负荷(TMB)总体较低(平均 4 Muts/MB),2 例 PM 微卫星不稳定性(MSI)高。MTB 向 17 例患者(30%的 PM 队列)推荐了潜在治疗选择。5 例患者被推荐进行胚系检测并最终在当地进行遗传咨询,大多是由于检测到疑似胚系来源的 BAP1 致病性变异。

胸腺上皮肿瘤
在TET中,48%的患者(n = 22)至少存在一个分子变异。主要检测到TP53 SNV,CDKN2A/B SNV或缺失,SETD2 SNV和MTAP缺失。关于TET的变异检出率,血浆样本为50%(9/18),FFPE样本为46%(13/28)。TMB总体较低(平均3.1 Muts/MB)。MTB 为 15 例患者(33%)提供了潜在治疗选择。一例患者由于在液体活检中发现克隆性造血,与发生血液系统肿瘤的风险增加有关,因此建议进行血液学会诊。

综合分析
PM和TET均考虑在内,FFPE样本致病性或可能致病性分子变异的检出率高于液体活检(73% vs 47%)。MTB 向 32 例患者推荐了治疗方案(75% 临床试验选择、22% 超适应症或同情用药、3% 早期获取计划)。因此,向总体人群中31%的患者提供了分子匹配疗法作为后续疾病进展时的治疗。总体而言,组织和血浆检测分别为 37% 和 19% 的患者提供了治疗选择。关于MTB推荐治疗的实施情况,11例患者由于疾病进展过早死亡,没有根据MTB推荐调整治疗,19例患者在数据库锁定时疾病没有进展。
 讨 论 
全面基因检测已成为了解罕见癌症生物学和识别潜在治疗靶点的有力工具。本研究显示,基因检测可能有效地(收到样本后 8 天的 TAT)为 31% 的晚期罕见胸部肿瘤患者提供个体化治疗策略(MTB 讨论治疗推荐)。该项目的低失败率(低于20%)和成功的操作设置凸显了系统检测对罕见胸部癌症的可行性。
既往研究使用不同的基因检测技术探索了 PM 和 TET 的分子图谱。我们的分析结果与PM相关文献报道的一致,识别了多个可能导致PM发生发展的高频分子变异和信号通路。一些关键发现包括抑癌基因(如 CDKN2A/B、TP53、BAP1 和 NF2)以及染色质重塑基因(如 SETD2)高频突变。还观察到DNA损伤反应基因突变。此外,TET表现出多个细胞周期和染色质调控基因变异。变异频率最高的基因包括 TP53(Y220C 突变,未来潜在药物靶点),CDKN2A 和 MTAP 缺失,KIT、PTEN 和 RAS 家族基因突变。然而,虽然基因检测为这些癌症的分子图谱提供了有价值的见解,但既往研究并没有解决如何将其转化为临床效用。这方面存在许多悬而未决的问题和主要障碍,例如检测到的分子变异的临床相关性的定义、肿瘤检测时临床试验的可及性和药物可及性。本研究的目的是绕过这些局限性,通过提供有效且临床相关的分子检测来支持患者和治疗临床医生,改善欧洲罕见胸部癌症的管理。考虑到 75% 的 MTB 推荐是临床试验选择(大多数情况下是 I 期或篮子试验),这对靶向治疗临床试验更好的患者选择很重要。
本研究的局限性包括入组后随访时间短,限制了 MTB 推荐治疗实施情况以及与之相关的可能的临床获益数据的可及性。我们注意到,在34%的获得MTB推荐的患者中,疾病进展导致的死亡阻碍了调整治疗的可能性,提示肿瘤检测应该早期在癌症诊断时进行,而不是在转移性疾病治疗期间进行,此时临床状况可能阻碍临床试验入组。另一个缺点是使用循环肿瘤DNA(ctDNA)进行肿瘤基因检测的固有局限性。检出率可能被高估了,特别是在液体活检队列中,原因是对某些克隆性造血变异的错误解读。然而,先前的证据表明,80%的 TET 患者通过 ctDNA 检测发现至少一种分子变异,并且液体活检的突变和重排检出率高于组织活检。PM 和 TET 的检出率不一致在很大程度上可能是由于影响 ctDNA 脱落的临床病理差异。
总之,本研究结果强调了学术 MTB 在扩大罕见胸部肿瘤患者诊断和靶向治疗选择方面的作用,并证明了其在多国范围内的可行性。肿瘤组织测序仍然是最佳的分子检测方法,但在组织样本不足的情况下,液体活检可能发挥重要作用。对于罕见癌症患者来说,药物可及性仍然至关重要。

参考文献:
Tagliamento, M., Morfouace, M., Loizides, C. et al. EORTC-SPECTA Arcagen study, comprehensive genomic profiling and treatment adaptation of rare thoracic cancers. npj Precis. Onc. 8, 37 (2024). https://doi.org/10.1038/s41698-024-00518-9
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DNA鉴定

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